184827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-1,8-naftiridin származékok előállítására
1 184 827 2 lis hatású és csekély toxicitású így kiváló eredményekkel hasznosítható gyógyászati készítmény formájában melegvérűek - beleértve az embert is — bakteriális fertőzéseinek megelőzésére és/vagy kezelésére. Az I képletű vegyidet vagy sója dózisát ember kezelése esetén többek közölt a kezelt személy korátok testsúlyától és állapotát ók továbbá a beadás módjától és gyakoriságától függően választjuk meg. Rendszerint felnőttek esetén ez a dózis 0,1-7 g, előnyösen 0,2-5 g naponta. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szokásos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal alakíthatók át gyógyászati készítményekké, például orális vagy topikális beadásra alkalmas készítményekké. A ,.gyógyszergyártási hordozó-, és/vagy segédanyag” fogalom olyan anyagokra vonatkozik, amelyek nem reagálnak a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekkel. Példaképpen a vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, cellulózt (előnyösen mikrokristályos cellulózt), karboxiinetil-cellulózt, nietil-cellulózt, szorbitot, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, benzilalkoholt, gyantákat, propilén-gükolt, polialkilén-giikolokat és a 4-hidróxi-benzoesav-metilésztert említhetjük. A gyógyászati készítmények elkészíthetők például porok, szemcsék, tabletták, kenőcsök, kúpok, krémek vagy kapszulák formájában, továbbá sterilizálhatok és/vagy olyan segédanyagokat tartalmazhatnak, mint a konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszerek. Adott esetben tartalmazhatnak egyéb gyógyhatású anyagot is. A II általános képletű kiindulási vegyületek új vegyületek, és például a következőkben ismertetésre kerülő referenciapéldában közöli eljárással állíthatók elő. A találmányt közelebbről az alábbi referenciapéldával és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Referenciapélda 1350 ml füstölgő salétromsav és 2250 ml tömény kénsav elegyéhez hozzáadunk 450 g 2,6-diklór-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben vízfürdőn 90—100 °C-on tartjuk 4 órán át. Ezután lehűtjük, majd keverés közben 5000 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd vízzel mossuk. Az eddig ismertetett műveletsort megismételjük, majd a kát termékmennyiséget egyszerre feloldjuk 5000 ml kloroformban. A kapott oldatot telített nátrium-hidrogén - -karbonát-oldattal semlegesítjük és ezután a kloroformos fázist elválasztjuk. Az utóbbiból a kloroformot ledesztiilálva 880 g 2,6-diklór-3-nitro-piridin marad vissza. Ezt a vegyüleret további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk. 785 g vízmentes piperazin, 4000 ml kloroform, 1000 ml etanol és 635 ml trietil-amin elegyét -20°C-ra lehűtjük, majd keverés közben hozzáadjuk 880 g 2,6-diklór-3-nitio-plrldin kloroformmal készült, illetve —13 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre lehűtött oldatát. Az így kapott oldathoz ezután 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1293 ml ecetsavanhidrid és 1300 ml kloroform elegyét. Az adagolás befejezése után a keverést 20 percen át folytatjuk, majd a reakcíóelegyhez közel 1000 ml vizet adunk. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékot víz és etanol eiegyébő! kristályosítva 1,2 kg mennyiségben 2-(4-3cetil-l-piperazinil)■6-klór-3-nitro-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetáíból végzett átkristályosítás után 137—138 C. Autoklávba bemérünk 1,0 kg 2-(4-acetií-l-piperszinil)-6-klór -3-nitro-píridiní, 300G ml 25 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot és 3000 ml etanolt, majd keverés közben a kapott «legyet 90—91 °C-on tartjuk 4 órán át. A képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és. szárítjuk, 610 g mennyiségben 2-(4-acelii-l-píperazini!)-6-amino-3-nitro-piiidint kapva, amelynek olvadáspontja etanol és kloroform elegvéből végzett átkristályosítás után 202-203 °C. 1744 g 2-(4-aeetil-l-píperazini’)-6-arnmo-3-nitro-piridin, 6000 ml ecetsav és 1000 ml ecetsavanhidrid keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot közel 4000 ml acetonnal keverjük össze, majd a kivált kristályokat elkülönítjük. így 1869 g mennyiségben a 189-193 °C olvadáspontú 6-aeetilamino-2-(4-acetil-l-piperazinil)-3-nitro-piridint kapjuk, amelynek olvadáspontja acetonitrilfcől végzett átkristályosítás után 221-223 °C-ra nő. 50—55 °C-on keverés közben 1,0 kg 6-acetiI-amino-2- -(4-acetil-l-piperazinil)-3-nitro-piridin 4000 ml ecetsav és 8000 ml etanol elegyével készült szuszpenziójához kis adagokban egy óra leforgása alatt 1464 g cinkport adunk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 2400 ml etanol elegy ében. A kapott oldatot -5 °C alá hűtjük, majd keverés közben 25 perc leforgása alatt hozzáadjuk 269,4 g nátrium-nitrit 400 ml. vízzel készült oldatát. További 20 perces keverést követően a kivált csapadékot elkülönítjük, majd 1000 ml etanollal mossuk, 1158 g mennyiségben a 121-124 °C olvadáspontú 6-acetilamino-2-(4-acetii-l-piperazínil)-pindin-3- -diazónium-tetrafluoroborátot kapva. Keverés közben a fenti diazónium-tetrafluoroborátból 1322 g 13 liter cikiohexánnal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a vörösesbarna csapadékot elkülönítjük, ezután pedig intenzív keverés közben 4000 ml víz és 3000 ml kloroform elegyében szuszpendáliuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 1000 ml kloroformmal megint kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumot híg vizes ammonium hidroxid-oldattal mossuk, majd az oldószert desziillálással lehajtjuk. A maradékot 4000 ml dietil-éterbő! kristályosítjuk, 467 g menynyiségben 6-acetilamino-2-(4-acetil-l -piperazinil)-3-fluor-piridint kapva, amelynek olvadáspontja etil-acetátból végzett átkristályosítás után 178-179,5 °C. 255 g 6-acetiiarnino-2-(4-acetil-l-piperazinil)-3-fluor-piridin 332 ml 10 %-os sósavoldat és 1700 ml metanol elegyével készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és enyhén savassá tesszük. Ezután a metanolt lehajtjuk, a maradékot pedig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgositjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig etil-acetátból átkristályosítjuk. így 194 g mennyiségben 6-amino-2-(4-aceíil-l -piperazinil)-3-fluor-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetátból végzett átkristályosítás után 116—117 °C. Keverés közben 23,8 g 6-(4-acetil-l-piperazinil)-2- -amino-5-fluor-piridin és 18,6 g etoximetilén-acetecetsa-’-etilészter keverékét 100—110 °C-on tartjuk 1 órán át, majd a kapott oldathoz 100 ml etanolt adunk. Az ekkor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
