184827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-1,8-naftiridin származékok előállítására
1 184 327 2 A találmány tárgya eljárás az í képletű ő-fluor-i ,8- -naftiridin-származék, valamint sói előállítására. AzIképletű vegvület és sói antibakteriális ágensekként hasznosíthatok. ' Ezeket a vegvületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű 1,8-naftiridin-száramzékot — a képtérben Rj jelentése bidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen 2-5 szénatomos acilcsoport. és R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkücsoportot jelent — oxidálunk, majd adott esetben — amennyiben Rt védőcsoportot jelent — a kapott terméket hidrolizáljuk. A II általános képletű vegyületekben védőcsoportként Rj jelenthet például egy acilcsopcrtot, így például etoxi-karbonil-, Iríklőretoxi-karbonil-, benziloxi-karbonii-, acetil- vagy triftuora betűcsoportot, vagy pedig egy aril-szulfonilcsoportot, például p-toiuolszuifonilcsoporíot. Ezek a csoportok hidrolízissel hasíthatok le. Az I képletű vegyidet és sói hatásosak mind Gtam-pozitív baktériumokkal, például a Staphylococcus aureus specíesszel, mind Gram-negatív baktériumokkal, például az Escherichia coli vagy a Pseudomonas aeruginosa speciesszel szemben. Közelebbről, az I képletű vegyüiet és hidrckloridvagy metánszulfonátsója kiváló terápiás hatásúak például a húgyutak fertőzései (a veséig felhatoló fertőzéseket is beleértve) és szisziémikus fertőzések kezelésében kis dózisokban, ugyanakkor rendkívül csekély a toxicitásuk. A találmány szerinti eljárással előállított 1 képletű vegyüiet, azaz az 1 -etíi-6-ÍIuor-l ,4-dihidro 4-oxo-7-(I -piperidinii)-3-karboxi-l ,8-naftiridin antibakteriális hatását, toxicitását, valamint vérplazma- és vizeletszintjét a következő kísérleti részben mutatjuk be 1. kísérlet - In vitro antibakteriális hatás Törzs MIC (dgkng) Staphylococcus aureus 2Ö9P JC—1 0,78 Gram-Staphylococcus aureus No. 50774 0,78-pozitív Streptococcus faecalis P—2473 12,5 bakté-Streptococcus pyogenes 65—A 12,5 riumok Coryncbaclcriutn pyogenes C—21 1,56 Escherichia coli NIH.T JC-2 0,2 Escherichia coli P—5101 0,1 Escherichia coli P—140-a 0,2 Salmonella typhimurium S—9 0,1 Gram-Salmonella enteritidis No. 1891 0,1-negatív Shigella flexneri 2a 0,2 bakté-Shigella flexneri 4a P-330 0,39 riumok Klebsiella pneumoniae No. 13 0,2 Enterobacter cloacae P-2540 0,2 Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima 0,39 Pseudomonas aeruginosa No. 12 0,78 Serratia marcesçens ÎFO 3736 0.39 Proteus merganii Kono 0.2 Proteus mirabilis P-2381 0,39 A fenti táblázatban a MIC fejrészű oszlopban megadott minimális gátlási értékeket a Chemotherapy, 22 (6). il26 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszerrel kapjuk. 2. kísérlet — Fertőzésekkel szembeni terápiás hatás fertőzés Törzs EDS0 (+1) Staphylococcus aureus No. 50774 10 Szisztémás Escherichia coli P-5!01 1,8 fertőzés Pseudomonas aerigompsa No. 12 9,0 Veséig (+2) Pseudomonas aeruginosa No. 12 2,4 felhatoló fertőzés * 7 A (-fi) jelzésű kísérletet a következő kísérleti körülmények között hajtjuk végre: Kísérleti áilat: ddY—S törzsbe!! hím egerek Baktérium számlálások adatai: (1) Staphylococcus aureus No. 50774: 5*10® csíraképes sejt /egér; (2) Escherichia coli P—5101: 9 - 106 csíraképes sejt/egér ; és (3) Pseudomonas aeruginosa No, 12: 5 • 103 csíraképes sejt/egér. Fertőzés módja: Staphylococcus aureus No. 50774 esetén: intravénás injekció; Escherichia coli P—5101 és Pseudomonas aeruginosa No. 12 esetén: intraperitoneális injekció. Gyógyszerelés: Az I képletű vegyüiet orális beadása a fertőzés után azonnal és hat óra elteltével. Eredmények kiértékelése: Az EDjo értékeket a Staphylococcus aureus No. 50774 esetén a fertőzés után 14 nappal, az Escherichia coli P—5101 esetén a fertőzés után 7 nappal és a Pseudomonas aeruginosa No. 12 esetén ugyancsak a fertőzés után 7 nappal a Baehrens-Kaerber módszerrel megbatározott túlélési arányok alapján számítjuk ki. A (+2) jelzésű kísérletnél úgy járunk ei, hogy 22-30 g súlyú, a Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. japán cég által gyáitott 5-etil 5-(1 -metil-butil)-barbitursav-nátriumsóval érzéstelenített nőstény egereken bevágást végzünk. Ezután a húgyhólyagjukat megfertőzzük Pseudomonas aeruginosa No. i 2 törzsnek az Eiken Kagaku Co., Ltd. japán cég által gyártott „trypto-soy” elnevezésű táptalajjal készült, 1,5:10000 hígítást! szuszpenziójából 0,1 ml injektálásával. Az egereknek nem adunk ivóvizet két napon át. mégpedig a fertőzést megelőző napon és a fertőzés napján. Az I képletű vegvületet orálisan adjuk be a fertőzést követő 3., 8., 24., 30., 48. és 54. órában. A beadás utáni ötödik napon az egereket leöljük, a veséket összegyűjtjük, transzverzálisán kettévágjuk és King A jelzésű agárhoz tapasztjuk. Az így kapott rendszert 37 °C-on egy éjszakán átinkubáijuk Gyógyhatásnak azt az esetet vesszük, amikor a vesében nem észlelhető a fertőző baktérium. Az EDS0 értékeket a Probit-módszer szerint számoljuk ki, 5 10 15 20 25 C-0 25 40 «5 60 55 H0 65 2
