184821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítáásra
1 184 321 2 taságát protonrezonancia spektroszkópiával (királis) lantanidákat tartalmazó eltolódást okozó reagensek alkalmazásával vizsgáltuk és határoztuk meg. Előállítási példák A )(+)-!, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenilj-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2-(S)-metoxi-2-fenil-etil]-észter /(A ) képletű vegyidetj előállítása 14,5 g (98 mmól) 3-nitro-benzaldehid, 13,7 g (96 mmól) /3-amino-krotonsav-izopropilészter és 22,8 (96 mmól) acetecetsav-[2-(S)-metoxi-2-fenil-et il] -észter 150 ml izopropanolban készített oldatát 12 órán keresztül ; nitrogénatmoszférában forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés éterrel eldörzsöljük, ekkor a termék részben megszilárdul. A kiváló kristályos anyagot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 173 °C. Kitermelés 19 g (40%). A kapott kristályos termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatőképessége: [a]“ = +53,82° (c= 1,1 súly/ /térf%, etanol). B) (-)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2-(R)-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(B) képletül vegyidet] előállítása 27,7 g (0,1 mól) 3'-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropilészter és 23,5 g (0,1 mól) ,ß-amino-krotonsav-[2- -(R)-metoxi-2-fenil-etil]észter 160 ml metanolban készített oldatát 12 órán keresztül nitrogénatmoszférában forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés éterrel eldörzsöljük, ekkor a termék részben megszilárdul. A kapott anyagot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 173 °C. Kitermelés 11,8 g (24 %). A kapott termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatőképessége [a]p = -53,3° (c = 1,04 súly/térf%, etanol). C) (+)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3, 5 -dikarbonsav-etil-[2-(R)-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(C) képletű vegyidet] előállítása 32,0 g (0,12 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etil-észter és 28,6 g (0,12 mól) R(-)-0-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 170 ml etanolban készített oldatát 15 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztílláljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés etanollal eldörzsöljük és így kristályosítjuk. A nyers terméket leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op. 133-134 °C, kitermelés: 14,8 g (26 %). A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [a]“ = +52,59 ° (c = 0,22 súly/térf%, etanol). D) (-)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-etil-[2-(S)-rnetoxi-2-fenil-etil]-észter [(D) képletű vegyület] előállítása 27,6 g (0,105 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etil-észter és 24,7 g (0,105 mól) S(+)-|3-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 150 ml etanolban készített oldatát 15 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés etanollal keverjük össze és így kristályosítjuk, leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 133— 134 °C, kitermelés 12,1 g (24%). A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [a]“ = -51,90° (c = 0,70 súly/térf%, etanol). E) (+)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-píridin-3,5-dikarbonsav-terc-butil-[2-(R)-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(E) képletű vegyület ] előállítása 18,2 g (0,062 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-terc-buíil-észter és 14,7 g (0,0623 mól) R(-)-/3-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 100 ml etanolban készített oldatát 12 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot éter/petroléter elegyével dörzsöljük el és így kristályosítjuk. A kapott szilárd terméket leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op. 140-141 °C, kitermelés 5,6 g (18 %). A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [ajp = +47,77 ° (c= 0,42 súly/térf%, etanol). E) (-)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-terc-butil-[2-(S)-metoxi-2 fenil-etil]-cszter [(F) képletű vegyület] előállítása 29,1 g (0,1 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-terc-butil-észter és 23,5 g (0,1 mól) S(+)-0-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 150 ml etanolban készített oldatát 15 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban le desztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés etanollal elegyítjük és így kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op, 140-141 °C, kitermelés 11,1 g (22 %). A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [a]0 = -47,72 (c = 0,45 súly/térf%, etanol). 1. példa (+)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimelil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-metilészter [(1) képletű vegyületj előállítása 19 g (38 mmól) (+)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2(S)-metoxi-2-fenil-etil]-észter-t [(A) képletű vegyület] 5 órán keresztül nitrogénlégkörben 0,87 g (38 mmól) nátriumból, 50 ml metanolból és 50 ml 1,2-dimetoxi-etán-ból készített oldatban forralunk. A kapott oldatot vákuumban fele térfogatra pároljuk be és híg sósav-oldattal savanyítjuk meg. Azonos mennyiségű víz hozzáadása után a reakcióelegyet többször extraháljuk metilén-kloriddai és az extraktumot nátrium-szulfát felett való szárítás után vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk (nyerskitermelés: 5,5 g (39 %), olvadáspont 134-136 °C), majd nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel 16 mm belső átmérőjű, 250 mm hosszú preparatív RP8-oszlcpon (10 Mm) acetonitril/víz 45:55 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva tisztítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
