184813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonát-származékok előállítására
1 184 813 2 só formáját adagoltuk. A körülbelül 50 mg/kg/nap dózist 0,05 % hatóanyagtartalmú ivóvíz formájában adtuk be A patkányokat 15 napon át kezeltük a vegyületekkel. Az 5. naptól kezdve a 10. napig a kontroll és a vizsgált állatokon hiperkalcémiát idéztünk elő 75000 U-vitamin 5 D3/kg/nap adagolásával. A difoszfonátos kezelést a 10. naptól a 15. napig folytattuk. Ezt követően az állatokat enyhe éteres érzéstelenítés mellett leöltük, majd a B. C. Ray Sarkar és U. P. S. Chanhan szerinti eljárással (Anal Biochem., 20, 155 [1967]) meghatároztuk a szérum 10 kalcium mennyiségét, A kapott eredmények: A kalcium lerakódása szerepet játszik az atheroscierotikus lapok kifejlődésének késői szakaszában (lásd W. -{5 Hollander, Exp. Mol. Path., 25, 106 [1976]), és kimutattuk, hogy néhány difoszfonát sav vagy só hatással van a kalcium-anyagcserére, és hogy ez a hatás önmagában hasznos lehet az atherosclerosis késői szakaszainak kezelésében. Az a tény, hogy a szérum kalcium mennyi- 20 ségét az egyik észterezett forma sem csökkenti, csak a 4 vegvület sav és só formái 20, illetve 14 %-kal, azt jelezi, hogy a nem észterezett difoszfonát ok hatással vannak a kalcium-anyagcserére és csökkenthetik a kásadaganatok (Atheroma) elmeszesedését. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyüietek fent ismertetett farmakológia! hatásával kapcsolatos vizsgálatok néhány eredményét a IV, táblázatban foglaltuk össze. IV. libk Megjegyzés: — A IV. táblázatban az eredményeket a kontroll értékek százalékában adtuk meg. Kivételt képez ezalól a szérum kalcium értéke, amely 15 %-nál kisebb mértékben tér el a kontrolitól, és ezt nem tekintjük szignifikánsnak (NS=nem szignifikáns). — A szabad szérum zsírsavak, a trigliceridek és a foszfonoÜpidek mennyiségét normál patkányokon (N) és koleszterinnel 10 napig táplált patkányokon (C.F.) mértük. — A szérum a/ß koleszterin mennyiségét, a lipídek összmennyiségét és a máj és az aorta koleszterinjének mennyiségét normális, valamint előzőleg magas koleszterintartalmú diétán tartott patkányokon határoztuk meg. — A szérum kalcium mennyiségét hiperkalcémíás patkányokon mértük A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyüietek farmakolőgiai vizsgálata azt mutatja, hogy az említett vegyüietek specifikus tulajdonságokkal és hatással rendelkeznek a lipidek, illetve a lipid-anyagcsere viszonylatában, továbbá e vegyüietek alkalmasak szív és érrendszeri megbetegedések kezelésére. Ezt a következők támasztják alá: — Normái patkányok lipid-anyagcseréjére úgy hatnak, hogy csökkentik a szérum szabad zsírsavak mennyiségét, csökkentik a tngliciridek mennyiségét, valamint növelik a foszfolipidek mennyiségét. Az utóbbi összekapcsolható a HDL-lipídek, különösen a HDL-koleszterin mennyiségének növekedésével, ami a leghatározottabban a 2, Az (I) általános képletű difoszfonátok farmakolőgiai hatása Vegyüietek Szérum Szérum Szé: •um Szérum Máj Máj Aorta Aorta Szérum sorszabad trifoszfokoleszterin összes koleszösszes koleszkaiszáma zsírsavak gliceridek lipidek alß lipid térin lipid térin cium N C.F N C.F N C.F N C.F C.F C.F C.F C.F 2 NS —56-21 -15 +25 NS +88-24-50-30 NS NS 4-48-67-24 -21 +43 +21 +220-31-56-47 NS NS 7 +28-40-33 NS +26 NS +27 NS-25-2.7-19 NS 8-38-52-16 -17 NS +36 +51-25 NS NS-39 NS 5 _ +27 _-*-64 _ _ _ _ _ _ 3 NS NS NS NS — — — — — ■ NS 1 NS +24-43 NS — ' — — — — NS 4 sav-17-29 NS NS NS NS NS NS NS-20 10-27-17 NS NS NS NS NS NS NS-14 klofibrát NS +19-34 NS — NS — — — — 12-50 NS +26 + 169-32-57-37-30 NS 11-21 +32 +21 +25-18-51 — — — 15 _1 +36 + 15-25 _ . _ _ _ 16 —- +28 — +24-32-36-46 — — ■ — 13 — NS NS-81 — — — — — 14 — NS NS-15 — — — — —- 26-44 +36-18 NG — — — — — 19-44-65-16 -24 NS NS-35 NS NS-60 NS NS 21 — +46 + 17 +33 — — — — — 27 — +42 +33-49 — — — — — 10
