184813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonát-származékok előállítására
1 184 813 2 A találmány tárgya eljárás új diíoszfonát-származékok. pontosabban meghatározva hidrcxi-difoszfonátok, foszfono-foszfátok és gemínális-difoszfonátok előállítására. Az előállított vegyületek humán szív és érrendszeri betegségek kezelésére használhatók fel antiatberogén készítményekben. Az elmúlt néhány évben kísérleteket folytattak közönséges hipolípidémiás szerekkel, így klofibráttal a szívkoszorúérrel kapcsolatos betegségek megelőzésére. Legújabban ezeknek a kísérleteknek az eredményei kérdésessé tették e vegyületek gyógyászati hatékonyságát (például lásd: New Engl. J. Med., 296, 1185—1190 [1970]; Atherosclerosis Rev,. 2, 113-153 [1977]; The Lancet 8100, 1131-1132 [1978]; és Brit. Med. J., 6152, 1585 [1978]). A vegyületekkel szemben támasztott kívánalom az, hogy a koleszterintartalmat nemcsak a vérben — mint a legtöbb közönséges hipolípidémiás szer -, hanem köz vétlenül a szövetekben is gyorsan és hatékonyan csökkentsék. Ezért a feltalálók vizsgálatokat végeztek difoszfonovegyületekkel, és úgy találták, hogy az (I) általános képlettel jellemezhető difoszfonátok antiatherogén szerekként figyelemre méltó hatással rendelkeznek, képesek módosítani a lipoprotein profilokat a nagy sűrűségű lipoproteinek javára, valamint képesek közvetlenül kivonni a koleszterint a különböző szövetekből. Az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; R és R', melyek azonosak vagy eltérők lehetnek, metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot jelentenek; m értéke 0 vagy 1; A jelentése pedig (Vili). (IX), (X), (XI), (XU)), (XIII) vagy (XIV) általános képietű csoport, ahol n 1-től 5-ig terjedő egész számot, Y pedig hidrogénatomot, metil- vagy metoxicsoportoi vagy halogénatomot, különsen klór- vagy fluoratomot jelent, azzal a kikötéssel, hogy ha R és R' jelentése nretilcsoport, m értéke 0 és X jelentése hidrogénatom, vagy ha R és R' jelentése etilcsoport, m értéke 0 és X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, akkor A jelentése csak fenilcsoporítól eltérő lehet, továbbá, ha R és R' jelentése etilcsoport, m értéke 0 és X jelentése hidrogénatom, akkor A jelentése csak benzil- vagy aJkil-fenil-csoporttól eltérő lehet, és ha R és R' jelentése alkilcsoport, m értéke 0 és X jelentése hidroxilcsoport, akkor A jelentése csak (Vili) képietű csoporttól eltérő lehet. Tetrametil- és teíraetil-fenil-metán-difoszfonátok és fenil-metán-difoszfonsav előállítási eljárását ismerteti a 3 463 835 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Tetraeíil-benzil-metilén-difoszfonát előállítását ismerteti az 1 394 386 sz. francia szabadalmi leírás, és teíraetil-fenil-hidroxi-difoszfonát előállítását ismerteti a 3 982 676 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A koleszterin szövetekből való eltávolításának képessége alkalmassá teszi e vegyületeket a rendellenes koleszterin-szintézisből, -anyagcseréből és -lerakódásból eredő vagy ezek által kiváltott betegségek kezelésére. Például a szív és érrendszeri megbetegedések általában azok, amelyek kapcsolatban állnak a koleszterinnek az artériafalakon való lerakódásával (Atheromas), az örökletes hiperkoleszterinétniával, a koleszterinnek a szubkután szövetekben való lerakódásával (Xanthomatosis), az epekővel (kicsapódott koleszterin), a meggyengült koleszterin-anyagcseréjű rákos szövetekkel és a koleszterinben gazdag hiperszenzitív vérlemezkék által előidézett trombózissal (Shattil, S. J. és munkatársai, The Journal of Clinical Investigation, 55, 636—643 [1975]). Z Minthogy a koleszterin a rzteroid hormonok (férfi és női szex hormonok és kortikoszteroidok) prekurzora, ezeknek a hormonoknak a rendellenes szintézise ilyen vegyületek felhasználásával szabályozható. Jelenleg kísérleíék folynak a foszfonáíoknak a fent ismertetett területen való esetleges alkalmazására. Ezeknek az (I) általános képietű vegyületeknek némelyike az elmondottakon kívül mint hipoglükémiás szerek is hatékonyak. Az (I) általános képietű difoszfonát-származékok a vegyületek következő három típusába sorolhatók: hidroxi-difoszfonátok (Ic). Az (la), (Ib) és (Ic) általános képletekben A, R és R' jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal. A találmány értelmében az (la) és (1b) általános képietű vegyületek azonos kiindulási anyagból könnyen előállíthatok oly módon, hogy egy (II) általános képietű dialkü-acil-foszfonátct bázis, előnyösen valamilyen amin jelenlétében egy (III) általános képietű dialkil-foszfonáttal reagáltatunk. A reakció lefolyása az alkalmazott bázis mennyiségének a változtatásával szabályozható. így a bázist — például di-n-butil-amin-katalitikusmennyiségben (körülbelül 5 mől%) alkalmazva hidroxi-difoszfonátvegyületeket (la) kapunk, míg ugyanazon bázist körülbelül 80-100 mól%-os mennyiségben használva foszfono-foszfátokat (Ib) kapunk. A két esetet az 1. reakcióegyenlet szemlélteti. A kiindulási anyagként használt (II) általános képietű dialkil-acil-foszfonátok ismert vegyületek, és közismert eljárással — azaz egy savhalogenid és egy trialkil-foszfonát reagáltatásával — a 2. reakcióegyenlet szerikt szintetizálhatok. Az eljárás előnye abban rejlik, hogy míg a kiindulási anyagok (acil-foszfonátok, dialkil-foszfonátok, bázis) hideg éterben oldhatók, addig a kapott (la) vagy (Ib) általános képietű vegyületek nem oldhatók, így szűréssel kényelmesen eitávolíthatck a reakciőeiegyből. Ez lehetővé teszi azt, hogy a kapott vegyületeket egy lépésben átkrisíályesítással tisztítva analitikai tisztaságú 1 terméket kapjunk. Ezért a találmány szerinti eljárásban oldószerként előnyösen körülbelül 0 °C-os étert használunk. Bizonyos esetekben az éterhez kis mennyiségű metilén-kloridot adhatunk. Az (la) és (Ib) általános képietű yegyületek szerkezete az IR, illetve NMR színképek felvételével meggyőzően igazolható. Mindegyik hidroxi-difoszfonát-vegyületnél (la) megfigyelhető egy abszorpció 3260—3300 cm"1 - nél (hídroxilcsoportra jellemző), míg ez a csúcs a foszfono-foszfonátok (íh) mindegyikének a színképéből hiányzik. A vegyületek mindként csoportja (la és Ib) erős foszfonát abszorpciókat mutatott 1260 cm"1 (P=0 csoportra jellemző) és 1060 cm"1 (P-O-C csoportra jellemző) értékek körül. A találmány értelmében az (Ic) általános képietű geminiális-difoszfonát-vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy egy A-Z általános képietű aralkil-halogenidet magas hőmérsékleten (körülbelül 120°C-on) és lúgos kondenzálószer jelenlétében egy V általános képietű tetraalkilmetilén-difoszfonáttal reagáltatunk. Az A—Z általános képletben A jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal és Z jelentése halogénatom, előnyösen bróm-, vagy klcratom, míg az (V) általános képletben R és R' jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal. A reakciót a 3. reakcióegyenlet szemlélteti. A reakcióhoz többféle bázis felhasználható, például fém nátrium, fém kálium, nátrium-amid és nátrium-hidrid, melyek közül legelőnyösebb a nátrium-hidrid. A kiindulási anyagokként használt (V) általános képietű tetraalkil-metilén-difoszfonátok a Monatshefte 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
