184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű 4-benzil- vagy 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, továbbá az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az irodalomban számos antihipertenzív hatású vegyület ismeretes. Ezek a vegyületek farmakológiai hatásmechanizmusuk alapján a következőképpen csoportosíthatók (zárójelben a megfelelő irodalmi helyet adjuk meg): — diuretikumok, mint például tienilsav (3 758 606 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), metolazon (3 360 518 számú amerikai egyesült államok - -beli szabadalmi leírás) és bumetadin (3 634 583 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás); — a központi a-adrenerg receptorok stimulánsai, például konidin (3 202 660 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), imidazol-származékok (Jen et al: J. Med. Chem., 18, 90, (1975)), guanabenz (1 802 364 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali leírás), BS 100-141 (1 584 670 számú francia szabadalmi leírás), tiamenidin (1 941 761 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat), guanazodin (1 216 096 számú brit szabadalmi leírás) és guanethidin (2 928 829 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás); — a-adrenerg blokkoló szerek, például prazosin (3 511 836 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás); — ß-adrenerg blokkoló szerek, például propranolol (3 337 628 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) és metoprolol (2 106 209 számú NSZK-beli szabadalmi leírás); — dopamin-d-hidroxiláz inhibitorok, például bupicomid (2 217 084 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat); — norepinefrin antagonisták, például MJ 10459-2 (Mathier et al: J. Med. Chem., 16, 901, (1973)); — a renin-angiotenzin rendszer inlúbitorai, például saralasine (2 127 393 számú NSZK-beli szabadalmi leírás); — perifériális vazodilátorok, például minoxidil (3 644 364 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás). Ulcus-ellenes szerek is ismeretesek az irodalomból, mint például a H2 -antihisztamin-cimetidin (3 876 647 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), a timoprazol (4 045 563 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) és a CP-26154 antikolinerg vegyületek, valamint prosztaglandin-származékok (Langman, Drugs, 141, 105-115, (1977)). Egyes benzü-imidazol-származékokat már korábban ismertettek, így például a 4(5)-benzil-5(4)-metil-imidazolt és az 5(4)-etil4(5)-benzil-imidazolt (2 122 395 számú francia szabadalmi leírás); kísérleteink szerint ezeknek a vegyületeknek nincs antihipertenzív hatásuk. Kísérleteink szerint például a 4-benzil-5-metil-imidazol semmilyen dózisban nem csökkenti a patkányok vérnyomását, sőt patkányonként 1 mg/kg dózis intravénás adagolása növeli azt. A találmányunk szerinti új 4-benzil- vagy 4-benzoil-imidazol-származékok (I) általános képletében a szubsztituensek jelentése a következő: Rí, R2 és R3 jelentése lehet azonos vagy különböző és mindhárom jelenthet hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, metil-, etil-, metoxi-, amino-, hidroxil- vagy nitrocsoportot, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése (a) vagy (b) képletű csoport — a (b) képletben R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy —OR6 képletű csoport, mely utóbbiban R6 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport —, A találmány oltalmi körébe beleesnek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói valamint azok elegyei is. A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyászatilag elfogadható imidazol-származékok két alcsoportját az (la) és (Ib) általános képletekkel jellemezhetjük. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek bázisok, melyekből szervetlen és szerves savakkal egyaránt savaddiciós sók képezhetők. Eyen savaddiciós sók például a kloridok, bromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, szulfonátok, formiátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbátok. A találmány oltalmi körébe tartoznak például a következő (la) általános képlet (R5 jelentése hidrogénatom) alá eső vegyületek: 4-(2 ’-metil-benzil)-imidazol 4-(3 ’-metil-benzil)-imidazol 4-(4’-metil-benzil)-imidazol 4 42 ’-metoxi-benzil)-imidazol 4 {3 ’-metoxi-benzil)-imidazol 4 -(4 ’-metoxi-benzil)-imidazol 4 {2 ’-etil -benzil)-imidazol 4 -(4 ’-etil -benzil)-imidazol 4 42 ’-klór-benzü)-imidazol 4- (4’-klór-benzil)-imidazol 4 42 ’ ,6 ’-dibróm -benzil)-imidazol 4 42 ’-bróm-benzil)-imidazol 4 42 ’-fluor-benzil)-imidazol 4 42 ’ ,6 ’-diklór-benzil)-imidazol 4 42’ ,6 ’-difluor-benzil)-imidazol 4 42 ’,6 ’-dimetil-benzil)-imidazol 4 42 ’,3 ’-dimetil-benzil)-imidazol 4 42 ’ ,4 ’-dimetil-benzil)-imidazol 4 (3’,4’-dimetil-benzil)-imidazol 4 -(3 ’ ,5 ’-dimetil-benzil)-imidazol 4 -(2 ’,6’-dietil-benzil)-imidazol 4 -(2 ’ ,4 ’,6 ’-trimetil -benzil)-imidazol 4 -(4’-amino-3 ’,5 ’-diklór-benzil)-imidazol 4 43 ’-amino-2 ’ ,6 ’-dimetil -benzü)-imidazol 5 -metil4-(2 ’-metil-benzil)-imidazol 5 -metil4-(2 ’,3 ’-dimetil-benzil)-imidazol 4 -(2 ’,6’-dimetil-benzil)-5-metil-imidazol 4 -(4 ’-amino-3 ’,5 ’-dimetil-benzil)-5-metil-imidazol A találmány oltalmi körébe tartoznak a következő konkrét vegyületek is, melyek az (la) általános képlet (Rs jelentése hidroxilcsoport) alá esnek: 5- metil 4-(a-fenil)-hidroxi-metil-imidazol 5-metil4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 5-metil4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 5-metil4-[a-(2’,3’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-(a-fenilj-hidroxi-metil-imidazol 4 [a-(2 ’-metil-fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(3’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4 [a-(4 ’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4 [a-(2’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
