184805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-4-tiazolil)acetamido-cefém-karbonsavból származó, új, helyettesített alkil oximok előállítására
1 184 805 2 dául a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, tercier-pentil-oxi-karbonil- és hexil-oxi-karbonil-csoport. Az aromás acilcsoportok között említhetők a benzoil-, toluil-, naftoil-, ftaloil- és mezilcsoport, valamint a fenil-acetil- és a fenil-propionil-csoport, és az aril-alkoxi-karbonil-csoportok, mint például a benzil-oxi-karbonil-csoport. Az acilcsoportok lehetnek helyettesitettekis,aszubsztituens például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet, a helyettesített acilcsoportra példaként a klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil- és bróm-acetil-csoportot említhetjük. Az RÍ szubsztituens jelölhet aralkilcsoportot is, például benzil-, 4-metoxi-benzil-, fenil-etil-, tritil-, 3,4-dimetoxi-benzil- vagy benzhidril-csoportot. Az Rj szubsztituens halogén-alkil-csoport, például triklór-etil-csoport is lehet. Az RÍ szubsztituens jelölhet klór-benzoil-, p-nitro-benzoil-, p-tercier-butil-benzoil-, fenoxi-acetil-, kaprilil-, n-dekanoil- vagy akriloil-csoportot is. Az RÍ szubsztituens jelölhet metil-karbamoil-, fenil-karbamoil- vagy naftil-karbamoil-csoportot, valamint a megfelelő tiokarbamoil-csoportokat is. A fenti felsorolás nem meríti ki az összes lehetőségeket. Nyilvánvaló, hogy más amin-védőcsoportok, különösen a peptidkémiában közismert csoportok is használhatók. A —C02 Aj általános képletű csoport alkilésztereket, például butil-, izobutil-, tercier-butil-, pentil- vagy hexil-észtert jelölhet. Megemlítendő továbbá az acetoxi-metil-,, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 2-acetoxi-etil-, 2-propionil-oxi-etil- és 2-butiril-oxi-etil-észter, valamint a 2-mezil-etil-, 2-jód-etil-, j3’j3’/3-triklór-etil-, vinil-, allil-, etinil-, propinil-, benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, fenil-etil-, tritil-, difenil-metil- és 3,4-dimetoxi-benzil-észter, és a fenil-, 4-klór-fenil-, tolil- és tercier-butil-fenil-észter. A Hal csoport helyén előnyösen bróm- vagyjódatom állhat. A Halj CHF2 képletű vegyületnek az olyan (II) általános képletű vegyülettel végbemenő reakciója, amelyben R3 hidrogénatomot jelöl, előnyösen valamely bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy nátriumvagy kálium-karbonát, illetve -hidrogén-karbonát jelenlétében hajtható végre. A reakció szerves oldószer alkalmazásával végezhető, például vízmentes etanolban, dioxánban, metanolban, izopropanolban vagy tetrahidrofuránban, vagy ezen oldószerek keverékében. A (VII) általános képletű vegyület aminocsoportjának védőcsoportja az RÍ szubsztituens jelentésére megadott bármely védőcsoport lehet. Tiokarbamidot, a (VII) vagy az N^—S—Rs általános képletű vegyületet előnyös szerves oldószerben, például hexametil-foszfor-triamidban, kloroformban, dimetilformamidban, acetonban vagy dioxánban reagáltatjuk az olyan (II) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R3 —(CH2)nHal általános képletű csoportot jelent. A reakció bázis jelenlétében is végbemegy. Bázis távoli étében a (III’) általános képletű vegyületet előnyösen a H-Hal általános képletű savval alkotott hidrogén-halogenid-só formájában állítjuk elő, a képletben szereplő Hal azonos a (II) általános képletű vegyület halogén-szubsztituensével. Azokból a (III) és (III’) általános képletű vegyietekből, melyek képletében az RÍ és Aj csoportoknak legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoport, valamint azokból a (III’) általános képletű vegyietekből, amelyek képletében Rc (e) általános képletű csoportot jelent, az RÍ, Aj és R4 védőcsoportokat el kell távolítanunk. Az RÍ és R4 csoportok eltávolítása például hidrolízissel történhet. A hidrolízist savas vagy bázisos közegben, vagy hidrazinnal végezhetjük. Savas hidrolízissel előnyösen a helyettesítetlen vagy helyettesített alkoxi-karbonil-, cikloalkoxi-karbonil- vagy aril-alkoxi-karbonil-csoportokat, példái tercier-pentil-oxi-karbonil-, tercier-butil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoport, és a tritil-, tercier-butil- vagy 4-metoxi-benzil-csoportot távolítjuk el. Az alkalmazott sav előnyösen az alábbi savak valamelyike lehet: sósav, benzolszulfonsav, p-toluolszifonsav, hangyasav vagy trifluor-ecetsav. Ezeken kivi más ásványi és szerves savak is használhatók. A bázisos hidrolízis az acil-, példái a trifluor-acetil-csoport eltávolításához előnyös. Bázisként előnyösen valamely alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk. Ezenkívül magnézium-hidroxid-, bárium-hidroxid, vagy egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, pl. nátrium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát,kálium-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát is használható. Alkalmazhatunk nátrium- vagy kálium-acetátot, és egyéb hasonló bázisokat is. A hidrazinnal végzett hidrolízis a ftaloilcsoport és más hasonló csoportok eltávolításához előnyös. Az RÍ és R4 védőcsoportok (példái a triklór-acetil-csoport) eltávolíthatók cink és ecetsav alkalmazásával is. A benzhidril- és benzil-oxi-karboml-csoportok előnyösen katalizátor jeleiétében végzett hidrogénezéssel távolíthatók el. A klór-acetil-csoport eltávolítása tíokarbamiddal történik, semleges vagy savas közegben, a Masaki ital ismertetett reakciónak megfelelően (Journi of the American Chemici Society 90 (1968) 4508). Az aminok védőcsoportjainak eltávolítására ikimas más irodalmi módszerek is használhatók. A talimány szerinti eljárásban RÍ csoportként előnyösen tritil-, klór-acetil-, tercier-pentil-oxi-karbonil-, tercier-butil-oxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot használunk. Ha az Aj csoport jelentése hidrogén atomtól eltérő, annak eltávolítása hasonló körülmények között hajtható végre, mint az RÍ vagy R4 csoportoké. Többek között savas vagy bázisos hidrolízis alkalmazható. A savas hidrolízis előnyös a helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- és aralkilcsoportok eltávolításához. A hidrolízishez előnyösen sósavat, hangyasavat, trifluor-ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk. A reakció előnyösen enyhe körülmények között hajtható végre, azaz szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel. Az Aj csoport fentitől eltérő jelentése esetén más, a szakirodalomból ismert eljárásokat használhatunk annak eltávolítására. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
