184799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aril)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
1 184 799 2 mérsékleten. Miután az elegy lehűl 18—20 °C-ra, egy órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd szétválasztjuk a szilárd és a folyadék fázisokat, kétszer mossuk 345 cm3 100 %-os etil-alkohollal, vákuumban szárítjuk, így megkapjuk a kívánt terméket. 9. példa 3—acetoxi-metil-7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav szin-izomeije. Megismételjük a 8. példa szerinti eljárást a következő különbségekkel: A trietil-aminnal a 2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav szin-izomeijéhez történő hozzáadását követően az elegyet lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően a dimetil-acetamiddal hígított tozil-kloridot 15—20 perc alatt adjuk hozzá. Az amidálási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a fenti módon előállított elegyhez a 7-amino-cefalosporánsav hozzáadását 30 perc alatt végezzük el. 10. példa 3-Acetoxi-metil-7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-irnino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín-izo merje Megismételjük a 8. példa szerinti eljárást az alábbi különbségekkel: a) Az előállított 7-amino-cefalosporánsav oldatot a kívánt időben —20 °C-ra történő lehűtése után adagoljuk be. B) A 7-amino-cefalosporánsav oldatot 4 liter metilén-klorid felhasználásával állítjuk elő, és —20 °C-ra lehűtve adagoljuk. C) A 7-amino-cefalosporánsav oldatot 204 cm3 trietil-amin felhasználásával állítjuk elő, és —20 °C-ra lehűtve adagoljuk. D) A 7-amino-cefalosporánsav oldatot 4 liter metilén-klorid felhasználásával állítjuk elő, és —20 °C-ra lehűtve adagoljuk. 11. példa 3-[(2-Metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tio- metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metqxi-imino-acetamido]-cef-3-em4- -karbonsav szín-izomerje 41,5 g tozil-kloridot szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 150 cm3 dimetil-acetamidhoz. 10 perces keverés után lehűtjük 0 ± 2 °C-ra, majd hozzáadunk 116,3 g 2-(2-tritil-arnino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav szin-izomert, és a keverést körülbelül 0 °C-on tovább folytatjuk nitrogénatmoszférában. Ezután ezen a hőmérsékleten hozzáadunk először 30125 cm3 tiietil-amínt, majd 50 cm3 metilén-kloridot, és az oldatot tovább keverjük. Az oldatot ezután keverés közben és nitrogénatmoszférában lehűtjük —15 °C-ra és tartjuk ezen a hőmérsékleten (A oldat). Az előző műveletekkel egy időben elkészítjük a következő oldatot: összekeverünk 350 cm3 dimetil-acetamidot, 50 cm3 sótalanított vizet és 64,5 cm3 trietil-amint. A hőmérsékletet beállítjuk —15 °C-ra, majd keverés közben ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 50 g 3-[(2-metil--l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-7-amino-cefalosporánsavat. Az elegyet 500 cm3 metilén-kloriddal hígítjuk, nitrogén-atmoszférában keverjük, majd szűrjük (B oldat). A kapott B oldatot lehűtjük -70-(—72) °C-ra, és lassan hozzáadjuk a —15 °C-on tartott A oldatot. Egy világos gesztenyeszínű oldatot kapunk, melyet 30 percig keverünk -70 °C és -72 °C közötti hőmérsékleten, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 50 cm3 tiszta ecetsav 25 cm3 metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet változatlan hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 100 cm3 sótalanított vizet, s közben hagyjuk a hőmérsékletet emelkedni. A heterogén anyagot —15 °C-ra melegítjük, majd keverés közben beleöntjük 2 liter sótalanított vízbe. Az elegy pH-ját 150 cm3 kétszeresére hígított 22 Bé fokos tiszta sósavval 1-re állítjuk be. A szerves fázist dekantáljuk és 50 cm3 metilén-kloriddal újra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és sótalanított vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk 250 cm3-re. Ily módon egy világos gesztenyeszínű olajat kapunk, amely 3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5il)-tio-metil]-7-[2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2- -metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav szín-izomert tartalmaz. Az elegyhez hozzáadunk 300 cm3 20 % vizet tartalmazó hangyasavat, felmelegítjük 35 °C-ra, majd két órán át keverjük. Megfigyelhető a trifenil-metilalkohol kikristályosodása. A keverés befejezése előtt hozzáadunk 2,5 g aktivszenet. Szétválasztjuk a szilárd és a folyadék fázist, előbb 75, majd 37 cm3 20 % víztartalmú hangyasavval mossuk, a tiszta oldatot 2 liter sótalanított vízbe öntjük. Kristályosodás figyelhető meg. Az oldatot 30 percig keverjük körülbelül 20 °C-on, ezután hozzáadunk 500 g alumínium-szulfátot, és további 15 perces keverés után ismét hozzáadunk 250 g alumínium-szulfátot, majd szétválasztjuk a szilárd és a folyadék fázisokat, desztillált vízzel mossuk, majd a terméket szárítókemencében kálium-hidroxidon szárítjuk szobahőmérsékleten. 53 g kívánt nyersterméket kapunk. 12. példa 3- [(2-Metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4- tiazoll)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav szín-izomeije Szobahőmérsékleten, keverés közben és nitrogénatmoszférában 1600 cm3 dimetil-acetamidhoz hozzáadunk 350 g 2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav szín-izomert. A szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 242 cm3 trietil-amint. Az elegyet 30 percig keveijük. A szuszpenziót 30 perc alatt lehűtjük —15-(—17) °C-ra. Ezt követően hozzáadjuk 332,2 g tozil-kloríd 400 cm3 dimetil-acetamiddal készített oldatát. A 2-(2-amino4-tiazolil)-2- -metoxi-imino-ecetsav trietil-amin-sója kikristályosodik. A szuszpenziót lehűtjük —18 °C és —20 °C közötti hőmérsékletre, és egy órán át tartjuk ezen a hőmérsékleten (A szuszpenzió). Nitrogénatmoszférában külön elkészítjük a következő keveréket: 2,8 liter dimetil-acetamidot, 400 cm3 vizet és 516 cm3 trietil-amint lehűtünk 15 °C-ra, majd keverés közben hozzáadunk 400 g 3-[(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5- -il)-tio-metil-7-amino-cefalosporánsavat. Az oldatot 15 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 2 liter metilén-klori-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
