184799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aril)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
184 799 maximum: 274 nm Ej = 195 e= 12 800 inflexió: 286 nm E} =176 NMR színkép: 1,45 ppm: 3 képletű csoport 3,2 ppm: 4 képletű csoport 6,55 ppm: a tiazol 5-ös helyzetű protonja 7,28 ppm: a tritil protonja B lépés: 3-azido-metil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-ilj-2-[( 1 -metil-1 -metoxi-etoxi)-imino]-acetamidoj -cef-3-em-4-karbonsav szin-izomerjének előállítása 0,255 g 3-azido-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 2,6 cm3 metilén-kloridban és 0,28 cm3 trietil-aminban. Az oldatot lehűtjük -10 °C-ra, majd 8 perc alatt részletekben hozzáadunk 0,656 g, A lépésben előállított, trietil-amin-hidrokloridtól mentes kevert savanhidrodet. —10 °C-on és 30 perc után vékonyréteg-kromatográfiás eljárásban megfigyelhető a 3-azido-metil-cef-3-em4- -karbonsavnak megfelelő folt eltűnése. Hozzáadunk két csepp ecetsavat, és az elegyet először vízzel, majd vízzel hígított sósavval mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, végül izopropiléterben eldörzsöljük. Elkülönítjük a szilárd anyagot, szárítjuk, így 0,691 g terméket kapunk, amely azonos a 3. példa B lépésében kapott termékkel. 5. példa 3-Ace toxi-metil-7 -[2 -(2 -tritil -amino -4-tiazolil)-2 -metoxi - -imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav szín-izomerje A) 780 cm3 dimetil-formamidban feloldunk 247,8 g tozil-kloridot. Ezt az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 576,5 g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-e cetsav szín-izomert. Ezután hozzáadunk 196 cm3 trietil-amint. Ezt az oldatot 0 °C-on tartjuk, majd bevezetjük 272 g 7-amino-cefalosporánsav 3 liter metilén-kloriddal és 450,7 cm3 trietil-aminnal készített—70—(—75) °C-os oldatába. Az elegybe 30 perces állás után —70 °C-on bevezetünk először 270 cm3 ecetsavat, majd 540 cm3 sótalanított vizet. Hagyjuk, hogy a hőmérséklet —15 °C és -20 °C közötti értékre emelkedjen, és a reakcióelegyet gyorsan beöntjük 11 liter sótalanított vízbe. Az elegy pH-ját 50 %-os hígítású sósav hozzáadásával 1—1,2-re állítjuk be. Az oldatot dekantáljuk, metilén-kloriddal, majd háromszor 2700 cm3 vízzel mossuk, majd a metilén-kloridos oldatot 8—30 °C-on vízfürdőn körülbelül 1350 cm3 térfogatra pároljuk be, és így megkapjuk a kívánt oldatot. B) Megismételjük az iménti reakciót, de a kiindulási dimetil-formamid helyett azonos mennyiségű etil-acetátot használunk. C) Ezután a dimetil-formamidot acetonnal helyettesítjük. D) Ezután a dimetil-formamidot tetrahidrofuránnal helyettesítjük. E) Ezután a dimetil-formamidot acetonitrillel helyettesítjük. 1 F) Ezután a dimetil-formamidot szén-tetrakloriddal helyettesítjük. G) Ezután a dimetil-formamidot metilén-kloriddal helyettesítjük. H) Ezután a dimetil-formamidot toluollal helyettesítjük. I) Ezután a dimetil-formamidot dioxánnal helyettesítjük. J) Ezután a dimetil-formamidot izopropiléterrel helyettesítjük K) Ezután a dimetil-formamidot N-metil-pirroli donnai helyettesítjük. L) Végül a dimetil-formamidot dimetil-acetamiddal helyettesítjük. 6. példa 3-Acetoxi metil-7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav szin-izomeije 750 cm3 dimetil-acetamidhoz 20 °C-on keverés közben nitrogénatmoszférában 2-3 perc alatt hozzáadunk 227,5 g tozil-kloridot. Az oldatot keverés közben és nitrogénatmoszférában lehűtjük 0--2 °C-ra, majd 10—15 perc leforgása alatt — miközben a hőmérsékletet 0 °C és +2 °C között tartjuk - hozzáadagolunk 595 g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2 -me toxi-imino-e ce tsav szín -izomert. A teljes oldódás eléréséig fenntartjuk a keverést, a nitrogénatmoszférát és a 0—2 °C-os hőmérsékletet. Az oldódás körülbelül 15 percet vesz igénybe. Egy oldatot kapunk, amelybe 20—25 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 0 °C és +2 °C között tartjuk, 166 cm3 trietil-amint adagolunk. Ezt az oldatot 0 °C-on tartjuk, és rögtön bevezetjük 7-amino-cefalosporánsav —70 °C-os oldatába, melyet a következőképp állítunk elő : 2,5 liter metilén-kloridot folyékony és gáz halmazállapotú nitrogén befecskendezésével lehűtünk —15 °C és —18°C közötti hőmérsékletre, majd 3—4 perc alatt hozzáadunk 250 g 7-amino-cefalosporánsavat. Miközben a hőmérsékletet +15 °C-on tartjuk, hozzáadunk 383 cm3 trietil-amint Miután a 7-amino-cefalosporánsavteljesen feloldódott, a hőmérsékletet folyékony nitrogén befecskendezésével —70 °C és -75 °C közötti értékre állítjuk be. Amikor befejeztük az oldatnak a dimetil-acetamidba történő bevezetését, a lombikot és az adagolórendszert kétszer 50 cm3 metilén-kloriddal átmossuk. A reakcióelegyet keverés közben 30 percen át tartjuk —70 °C és —75 °C között, majd hozzáadunk egy 250 cm3 ecetsavat és 125 cm3 metilén-kloridot tartalmazó oldatot. Az elegyet —70 °C és —75 °C között keverjük, majd — miközben engedjük a hőmérsékletet -60 °C-ra emelkedni — hozzáadunk 500 cm3 0—5 °C-os sótalanított vizet. Az elegyet tovább keverjük nitrogénatmoszférában, majd a hőmérsékletet —12 °C és —15 °C közötti értékre emeljük, és keverés közben ráöntjük 10 liter 18-20 °C-os sótalanított vízre. Egy emulziót kapunk, amelybe keverés közben egy 375 cm3 22 Bé fokos sósavoldatot és 375 cm3 vizet adunk. Dekantálás után a két fázist szétválasztjuk, majd 250 cm3 metilén-kloriddal újra extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot 2500 cm3 sótalanított vízzel háromszor mossuk, majd vákuumban 1250 cm3-re 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
