184799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aril)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
1 184 799 2 A IV általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek. Például azok a vegyületek, amelyekben n értéke 1 vagy 2, a 2 387 234 számú franciaországbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. A találmány szerinti eljárással lehetőség nyílik számos, jól ismert antibiotikus tulajdonságú cefalosporin-származék előállítására. A példákban ismertetetteken kívül a találmány szerinti eljárással az alábbi vegyületek állíthatók még elő: 7-[f2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetil]-amino}-3-[(l-rnetil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em4- -karbonsav szín-izomerje, alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal, ammóniummal és szerves amino-bázisokkal alkotott sói, továbbá könnyen lehasítható csoportokkal alkotott észterei; 7-[|2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetil]-amino j-cef-3-em4-karbonsav szín-izomerje, alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal, ammóniummal és szerves amino-bázisokkal alkotott sói, valamint könnyen lehasítható csoportokkal alkotott észterei; 7-{[2-(fur-2-il)-2-metoxi-imino-acetil]-aminoj -3-karbamoiloxi-metil-cef-3-em4-karbonsav szín-izomerje, alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal, ammónium-ionokkal és szerves aminobázisokkal alkotott sói, valamint könnyen lehasítható csoportokkal alkotott észterei. A találmány szerinti eljárással a védett csoport vagy csoportok esetleges felszabadításával és sóképzéssel még a következő termékek is előállíthatok: 7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetil]-aminoJ -3-{l -piridinium-metil)-cef-3-em4- -karboxilát szín-izomerje, sói és gyógyászatiig elfogadható észterei; 7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetil]-amino}-3-acetoxi-rnetil-cef-3-em4-karbon-1 S-oxid-sav szín-izomeije, sói és gyógyászatiig elfogadható észterei. Az alábbiakban példákkal mutatjuk be a találmány szerinti eljárást. 1. példa 3-Acetoxi-met.il-7-[2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-met-oxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav-szín-izomerje A lépés: p-toluol-szulfonsav-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsavanhidrid előállítása Összekeverünk 59,92 g trimetil-amin-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetátot, 500 cm3 acetont és 20,97 g p-toluol-szulfonsav-kloridot. A reakcióé legyet 1 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd 15 percig jeges vízfürdőn. Elválasztjuk a szilárd fázist a folyadék fázistól, acetonnal mossuk, és szárítás után 12,1 g oldhatatlan terméket kapunk. A kívánt terméket a szűrlet tartalmazza, melyet felhasználásig jeges vízfürdőben tartunk. A szárított extraktum egy részének analízise : NMR színkép (CDC13 ): 2,39 ppm; 2 képletű csoport, J=9 Hz 4,05 ppm: =N-OCH3, J4 Hz 6,74 ppm: a tiazol 5-ös helyzetű protonja, J=5 ß Hz 7,3 ppm: tritilcsoport IR színkép (CHC13 ); —C=0: 1821,1782,1760,1715 cm’1 UV színkép: a) etanolban inflexió: 227 nm e = 26 200 inflexió: 237 nm e = 20 100 inflexió: 260 nm e = 12 600 inflexió: 267 nm inflexió: 272 nm inflexió: 295 nm e = 5 400 b) 0,1 n etanolos sósav-oldatban inflexió : 227 nm e = 23 500 inflexió: 265 nm maximum - 275 nm e = 12 900 inflexió : 288 nm A 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav trimetil-amin-sóját a következőképp állítjuk elő: Összekeverünk 44,3 g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsavat, 250 cm3 acetont és 15 cm3 trietil-amint. Ekkor oldódás, majd kristályosodás figyelhető meg. Miután 10 percig keverjük az elegyet jeges vízfürdőn, elkülönítjük a szilárd anyagot a folyadéktól, acetonnal, majd éterrel mossuk, szárítjuk, így 46,4 g sót kapunk. B lépés: 3-acetoxi-metil-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-metoxi imino-acetamido \cef-3-em-4-karbonsav szin-izomerjének előállítása Körülbelül 30 perccel az A lépés befejezése után öszszekeverünk 27,2 g 7-amino-cefalosporánsavat, 150 cm3 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonátot és 100 cm3 vizet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, mely idő alatt az oldódás teljessé válik (pH = 7,2). Ekkor hozzáadunk 150 cm3 acetont, és az oldatot jég-metanol fürdőben +5 °C-ra lehűtjük. 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk az A lépésből kapott jegelt oldatot, közben a hőmérsékletet +5 °C közelében tartjuk. Ekkor megfigyelhető egy kicsapódó anyag, amely azután visszaoldódik. Hozzáadunk 50 cm3 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonátot. Ekkor a pH-érték: 7,85. A hőmérsékletet hagyjuk másfél órán át emelkedni. Ekkor az acetont kb. 30 °C-on csökkentett nyomáson lehajtjuk, és 100 cm3 vizet, majd 20 cm3 66 %-os hangyasavat adunk hozzá. 15 perc szobahőmérsékleten végzett keverés után a szilárd anyagot elkülönítjük a folyadéktól, háromszor mossuk vízzel, vákuumban szárítjuk, így 97,2 g nyersterméket kapunk. A terméket felvesszük 120 cm3 acetonnal. Ezt 1 órán át keverjiik szobahőmérsékleten, majd további 30 percig jeges vízfürdőn. A szilárd anyagot elkülönítjük a folyadéktól, kétszer aceton/éter eleggyel (2:1) és egyszer éterrel mossuk, 40 °C-on szárítjuk vákuumban, és így 48,72 g tisztított terméket kapunk. 2. példa 3-[(2-Metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-7-[2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4- -karbonsav szín-izomeije 3,44g 3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-7-amino-cefalosporánsavat elkeverünk 10 cm3 desztillált vízben és 22 cm3 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonátban, és az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
