184797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok előállítására
1 184 797 2 0,663 g metil-cisz-klór-akrilátnak 5 ml dime til-formamiddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet keverés közben 75 percen át 50 °C-on melegítjük, majd a dimetil-formamid nagy részének eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adun’:, majd a kiváló szilárd anyagot metilén-klorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,58 g transz-3-(6- -izo propil-4 -oxo-4H-kinazolin -3 -il)-2 -propénsav-metilész - tért kapunk. Op.: 144—145 °C. 30. példa 2,726 g 6-hidroxi-4(3H)-kinazolinon és 110 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához 2,6 ml trietilamint, majd 2,6 ml trimetil-klór-szilánt adunk. Azelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet egyszerre 1,06 g, előzetesen pentánnal mosott nátrium-hidridhez (57 %-os olajos diszperzió) adjuk. Az elegyet keverés közben 90 percen át 50 °C-on melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és 2,02 g metil-transz-3-klór-akrilátnak 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet további 2 órán át 50 °C-on melegítjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel elegyítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk, 2,725 g transz-3-(6-hidroxi4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilésztert kapunk. Op.: 252-256 °C. 31. példa 8,35 g transz-3-(6-hidroxi4-oxo4H-kinazolin-341)-2- -propénsav-metilészter és 500 ml 6 n sósav elegy ét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel elegyítjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. 6,33 g transz-3-(6-hidroxi4-oxo4H-kinazolin-341)-2-propénsavaí kapunk. Op.: 294-296 °C. 32. példa 1,823 g transz-3-[6-(metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3- -il]-2-propénsav 80 ml vízzel és 7,7 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal képezett szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben 1,827 g nátrium-metapeijodátot adunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml ecetsavat adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot 15 perc múlva leszűrjük. A nyersterméket ecetsavból kétszer átkristályosítjuk. 1,102 g tiszta transz-3- -[6-(metil-szulfmil) 4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsavat kapunk. Op.: 275-276 °C. 33. példa 1,8845 g transz-3-[6-(metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsav és 100 ml ecetsav szuszpenziójához keverés közben 1,63 ml 30 %-os hidrogénperoxidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. Ecetsavas átkristályosítás után 0,8097 g tiszta transz-3-[6-(metil-szulfonil)4-oxo4H-kinazolin-3- -il]~-2-propénsavat kapunk. Op.: 284-290 °C. 8 34. példa 1,8120 g transz-3-(64zopropil4-oxo4H-kinazolin-3- -il)-2-propénsav 30 ml tionil-kloriddal képezett oldatát keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a tionil-klorid nyomait vízmentes toluollal történő desztillációval eltávolítjuk. A kapott szilárd savkloridot szobahőmérsékleten 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal, majd 2,4 ml 2-diizopropilamino-etilaminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet magas vákuumban bepároljuk, a visszamaradó sötétszínű olajat 20 ml metanolban felvesszük és 1,6 ml 4,4 n metanolos sósavval kezeljük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot izopropilalkohol és éter elegyével kezeljük. A szilárd anyag metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 1,3037 g tiszta transz-N-(2-diizopropilamino-etil) -3- (6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénamid4iidrokloridot kapunk. Op.: 209-213 OC. 35. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens mg/tab- mg/tab- mg/tab-transz-3-(6-izopropil4--oxo4H-kinazolin-3-il)letta letta letta -2-propénsav 1 5 25 Laktóz 221 217 197 Mikrokristályos cellulóz 45 45 45 Módosított keményítő 30 30 30 Magnézium-sztearát 3 3 3 összsúly : 300 300 300 A hatóanyagot ekvivalens mennyiségű laktózzal jól összekeverjük, majd a mikrokristályos cellulózt, a módosított keményítőt és a maradék laktózt hozzáadjuk és jól átkeveijük. Végül hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, 3 percen át keverjük, majd a keveréket megfelelő gépen tablettákká préseljük. 36 példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens mg/tabmg/tabmg/tab-transz-3-(6-izopropil4--oxo4H-kinazolin-3-il)letta letta letta -2-propénsav 1 5 25 Laktóz 202 198 223 Módosított keményítő 25 25 30 Előzselatinált keményítő 20 20 20 Desztillált víz — — — Magnézium-sztearát 2 2 2 Összsúly: 250 , 250 . 300 ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
