184797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok előállítására
1 184 797 2 sósavat, lúdrogén-bromidot, kénsavat stb.) alkalmazhatunk. A sóképzést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű kinazolinon-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű antranilsav-származékot (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) formamiddal kb. 120—190 °C-os hőmérsékleten, előnyösen külön oldószer hozzáadása nélkül melegítünk. A (VIH) általános képletű vegyületek ismert vegyületcsalád tagjai és ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. A (III) általános képletű 3-klór-akrüsav-származékok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. a (lile) általános képletű 3-klór-akrilsav-származékokat (ahol R2 3 jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy 3-klór-akrilsav egy aktív származékát [pl. anhidridjét, vegyes anhidridjét, imidazolidjét, halogenidjét, előnyösen a Cl—CH=CH—COC1 képletű ismert savkloridot, mely a (Iliéi ) képletű transz-konfigurációban, vagy a (IIIc2 ) képletű cisz-konfigurációban vagy ezek keveréke alakjában lehet jelen] egy (IV) általános képletű alkanollal vagy egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk; a reakciót a d) eljárásnál az (If) általános képletű vegyületeknek az (lg) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik patkányon a bőr-anafilaxiát gátolják és ezért allergiás reakciók kialakulásának megakadályozására alkalmazhatók (pl. hörg-asztma megelőző kezelésére használhatók). Az anti-anafilaktikus hatást a passzív bőr-anafilaxia teszttel (PCA-teszt) igazolhatjuk patkányon. A teszt-során a patkányokat antiszérumnak a bőrbe történő befecskendezésével helyileg passzívan szenzibilizáljuk. A teszt-vegyületet [egy transz-3-(4-oxo- 4H-kinazolin-3-il)-2-propánsav-származékot] 24 órás látens-idő eltelte után intraperitoneálisan beadagoljuk és 5 perc múlva reagenst, valamint Evans kék-színezéket fecskendezünk intravénásán a patkányba. A lokalizált antigén-antitest reakció révén lejátszódó folyamatok az állat testében bőrduzzanatokat idéznek elő, melyek nagyságát megmérjük. A hatékonyság mértékének azt tekintjük, hogy a teszt-vegyülettel kezelt állatok esetében a bőr-duzzanatok nagysága a kezeletlen kontrolihoz képest mennyivel csökkent. Teszt-vegyületként 16 mg/kg intraperitoneális dózisban valamely (I) általános képletű vegyületet — pl. transz-3-(6-izopropil4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsavat vagy transz-3-[6-(-metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsavat — alkalmazva a bőrduzzanat csökkenése a kontrolihoz viszonyítva 100 %, ill. 87 %. Az anti-allergiás hatást továbbá passzívan érzékennyé tett (szenzibilizált) patkányokon is igazolhatjuk (IgE). E teszt során a patkányoknak 18 órával az intravénás antigén (tojásalbumin) ingerlés előtt antiszérumot adunk be. Az antigén-ingerlés IHR-t okoz. Az intravénás antigén-ingerlés előtt beadott allergiaellenes teszt-vegyület az IHR-t gátolja és ezáltal a hörggörcsöt kivédi. A fenti teszt során a transz-3-[6-(metil-tio)4-oxo4H-kinazolin-3-il]-2-propénsav 0,02 mg/kg-os oxális dózisban a hörggörcsöt 50 %-ban gátolja. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban orálisan vagy perenterálisan adagolható allergia-ellenes készítmények (pl. hörg-asztma megelőző kezelésére) hatóanyagként alkalmazhatjuk. A hatóanyag dózisa az adott eset követelményeitől függ. A hatóanyagot pl. orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmény (pl. tabletta, kapszula, elixir, szuszpenzió, oldat stb.) alakjában készíthetjük ki. A készítmények a hatóanyagon kívül szokásos hordozó- vagy kötőanyagokat (pl. kukoricakeményítőt, kaldum-sztearátot, magnézium-karbonátot, kaldum-szilikátot, dikaldum-foszfátot, kaldum-karbonátot, laktózt stb.) tartalmazhatnak. A készítmények továbbá puffereket vagy izotóniás körülményeket biztosító anyagokat is tartalmazhatnak és kívánt esetben szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá. A dózis - mint már említettük — az adott követelményektől függ. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma változó lehet. A kapszulák vagy tabletták előnyösen kb. 1-25 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak vagy ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas sóját. Az a gyakoriság, mellyel a gyógyászati készítményt a betegnek beadjuk, több tényezőtől - így pl. a gyógyászati készítményben levő hatóanyag mennyiségétől, a beteg állapotától, a betegség súlyosságától stb. — függ. A betegnek naponta általában kb. 100 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot adhatunk be, több részletben. A fenti értékeket természetesen csupán tájékoztató jelleggel említettük meg és találmányunkat semmiképpen sem korlátozzuk erre a dozírozási tartományra. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 11284 g nátrium-hidridet (57 %-os olajos diszperzió) pentánnal mosunk és 25 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. Argon-atmoszférában 4,0 g 6-metoxi-4(3H)-kinazolinont öntünk hozzá, az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül 50 °C-on keverjük. Az elegyet 30 °C-ra hűtjük és 3,02 g metil-transz-3-klór-akrilátnak 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakdóelegyet 1 órán át 50 °C-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 100 ml vízzel elegyítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és metilénklorid-metanol elegyből átkristályosítjuk. 4,30 g tiszta transz-3-(6-metoxi4- -oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav-metilésztert kapunk. Op.: 184-186 °C. 2. példa 4,30 g transz-3-(6-metoxi4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2- -propénsav-metilészter és 110 ml 6 n sósav elegyét keverés közben 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd jégfürdőn lehűtjük és a kiváló anyagot leszűrjük. 3,13 g tiszta transz-3-(6-metoxi4-oxo4H-kinazolin-3- -il)-2-propénsavat kapunk. Op.: 298—299 °C. 3. példa 0,862 g transz-3-(6-metoxi4-oxo4H-kinazolin-3-il)-2-propénsav 15 ml vízzel képezett szuszpenzióját keve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
