184793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

1

184 793

2

1. példa

Ureidokarbonsavak előállítása

a) D-a-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5 -pirimidinil)-ureido-(p-hidroxi-fenil)-e cetsav

1,8 g (0,012 mól) 5-amino-2-ciklopropil-4-hidroxi-pirimidint 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és az oldathoz 1,65 ml trietil-amint adunk, majd 0 °C-on hozzácsepegtetjük 1,20 g foszgén 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket jéggel hűtjük, és 10 percig keverjük, majd az át nem alakult foszgén eltávolítására nitrogénáramot fúvatunk át rajta.

2,0 g (0,012 mól) D-a-amino-(p-hidroxi-fe nil ^ecetsavnak 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyével készült szuszpenziójához keverés és hűtés közben 12 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az így keletkezett oldathoz jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük a fentiek

szerint előállított szuszpenziót, és ezalatt a pH-értékét n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 8,0 és 8,5 között tartjuk. Ezután további egy óra hosszat 5°-on és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott vizes oldatot 8,0—8,5 pH-nál etilacetáttal kétszer kirázzuk. A vizes fázis fölé 200 ml etilacetátot rétegelünk, és hűtés és keverés közben híg sósavval 1,5 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etil-aoetáttal újra kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

Kitermelés 3,0 g (73 %).

Infravörös spektruma: 3320 (széles), 1650, 1550 cm"1 ; NMR-spektruma (CDC13 ♦ D20) (ppm): 1,15 (m,4H),

1,9 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,9 (d,2H),7,45 (d,2H),8,6 (s, 1H).

Az V. táblázatban felsorolt IV általános képletű ureido-karbonsavakat ugyan ezzel a módszerrel állítjuk elő.

5

10

15

20

V. táblázat

A

R

Kitér-Infravörös

NMR-spektrum (ppm),

mêlés,

spektrum,

(DMSOCD3OD)

(%)

cm'1

b)

\S

o-64,5

3360 (széles) 1670,

1,10 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4

1560

(d, 1H), 8,55 (s, lh)

c)

(Ao, O-62

3350 (széles)

1,05 (m, 4H). 1,90 (m, 1H),

1650

5,45 (s, IH), 6,4 (m, 2H),

1570

7,45 (s,lH), 8,50 (s,lH)

d)

H°-^y

nhc3h7

71

3300 (széles)

0,91 (t, 3H), 1,5 (m, 2H),

I

1680,1620

3,2 (m, 2H), 5,05 (s, 1H)

1530

6,7 (d, 2H), 7,15 (d, 2H) 8,0 (s, 1H)

e)

HO-^2)ex

NHCH(CH3)j

66

3350,1650, 1560

1,15 (d, 6H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (s, 1H),

6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H),

8,05 (s, 1H)

0

nhc3h

49

3350,1670, 1570

1,0 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 5,4 (s, 1H),

6.4 (m, 2H), 7,6 (s, 1H),

8.05 (s,lH)

ho~C3

g)

NHCHj CH=CH2

54

3350,1665,

3,75 (széles, 2H), 4,65 (szé-1575

les, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,4 (m, 1H), 6,80 (2H), 7,3 (2H), 8,1 (1H).

h)

nhc3

h7

52

3370,1675

0,9 (t, 3H), 1,55 (m, 2H),

I

1550

3,2 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 8,0 (s, 1H)

i)

HO-©N(CH3;fe

72

3350,1670

3,0 (s, 6H), 5,1 (s, 1H),

1560

6,75 (d, 2H), 7,2 (d, 2H),

8,0 (s, 1H)

27