184787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoxi-pirido-pirimidin-származékok előállítására
1 184 787 2 2. táblázat A VIZSGÁLT I ÁLTALÁNOS KÉPLETŰ VEGYÜLET A HMT %-OS GÁTLÁSA 10"5 mól/1 TÖMÉNYSÉGNÉL R1 R2 metil benzil 51 metil o-klór-benzil 59 metil p-metil-benzil nincs vizsgálva metil o-metoxi-benzil 18 metil p-metoxi-benzil 20 metil p-etil-benzil 55 hidrogén benzil 48 metil 2,6-dimetoxi -benzil 11 metil 3,4-dimetoxi-benzil 19 6. példa 2.4- diamino-6-(2,5 -dimetoxi-benzil)-5 -metil-pirido-[2,3-d]pirimidin daganat elleni hatása Három csoport patkányba szubkután úton Walker 256 daganatokat ültettünk át. Az átültetés utáni harmadik napon megkezdtük a gyógyszeres kezelést, és öt további napig folytattuk. A patkányok első csoportját 25 mg/kg qj.d. 2,4-diamino-6-(2,5-dimetoxi-benzil)-5- meül-pirido[2,3-d]pirimidin dózissal, második csoportját ugyanazon vegyület 15mg/kg/nap dózisával kezeltük, míg a harmadik csoportot műit kontrollcsoportot egyáltalán nem kezeltük. A 17. nap után a kezelt patkányok első és második csoportján megfigyelhető daganatok mennyisége a kezeletlen csoporthoz viszonyítva 29 %, illetve 10 % volt. Egy második kísérlet során a gyógyszeres kezelési csak a daganatok szubkután átültetését követő 10. na pon kezdtük meg. A gyógyszeres kezelést a következő képp végeztük: a daganat átültetését követő 10-13. na pon 30 mg/kg/nap ; és az átültetést követő 20., 24. és 28 napon 50 mg/kg. A kísérlet során mértük a daganatok átlagos mennyiségét. A kezeletlen állatokon a daganat gyorsan terjedt, míg a kezelt állatokon a megfigyelés ideje alatt a daganatok mennyiségének csökkenését tapasz taltuk. Az átültetést követő 23. napon a T/C értéke 0,03 volt. 7. példa 2.4- diamino-6-(2,5-dimetoxi-benzil)-5-metilpirido-[ 2,3-djpirimidin antileukémiás hatása P388 leykémia sejteket intraperitoneálisan beoltot tunk CDF, Charles River nőstény egerekbe. Az állatok egyenként 106 sejtet kaptak. A leukémiás sejtek átültetését követő második napon megkezdtük a gyógyszeres kezelést, amelyet napi két alkalommal végeztünk el, és azt három napig folytattuk. Négy csoportot kezeltünk rendre 22, 33,5 50 és 75 mg/testsúlykg-os (2,4-díamino-6-(2,5 -dime toxiben -zil)-5 -metü-pirido [2,3 -d] -pirimidin) dózisokkal, míg az ötödik csoportot mint kontrollcsoportot egyáltalán nem kezeltük. A kezeletlen állatok mindegyike elpusztult leukémiában a 10. és a 12. nap között, ami azt jelenti, hogy az átlagos túlélési idő 11 nap volt. A kezelt állatok mindegyike tovább élt a kezeletlen állatoknál, és a fenti dózisokhoz tartozó átlagos élettartamnövekedés százalékos értékei rendre a következők: 145%, 159%, 140% és 154%. Ez igen jelentős hatás. Emellett nem tapasztaltunk a gyógyszerrel kapcsolatba hozható mérgezési tüneteket sem. Ugyanezen kísérlet keretein belül vizsgáltuk két rokon-vegyület antileukémiás hatását is. Ezeket a vegyületeket szintén 22, 33,5 50 és 75 mg/kg-os dózisokban adagoltuk, és a kezelés lefolytatása is ugyanúgy történt. A 4-metoxi-benzil-szubsztituenssel helyettesített megfelelő pirimidin minden dózisban hatástalannak bizonyult, a 2-klór-benzil-vegyület pedig csak igen gyenge hatást mutatott. Ezek szerint a 2,5-dimetoxi-benzil-vegyület lényegesen erősebb antileukémiás hatással rendelkezik, mint a többi, hasonló szerkezetű vegyület. 8. példa Vízoldható kenőcs Mennyiség (g) 2,4-diamino-5-metü-6-(di-alkoxi-benzil)-pirido-[2,3-d]pirimidin 0,5 Polietilénglikol 300 20,0 Polietilénglikol 1500 77,5 összesen: 100,0 9. példa Bőrkrém Mennyiség (g) 2,4-diamino-5 -metil-6-(di-alkoxi-benzil)-pirido-[2,3-d] pirimidin 0,5 Glicerin-monosztearát 20,0 Metilparabén 0,3 Könnyű, folyékony petrolátum 4,0 Propilénglikol 5,0 Span 60 2,0 TWeen 61 4,0 Víz 64,2 összesen: 100,0 10. példa 2,4-diamino-5-metil-6-(dimetoxi-benzil)-pirido--[2,3- -d]-pirimidinek toxidtása Vizsgáltuk a cím szerinti vegyületek akut toxidtását egereken (i.p.). A következő eredményeket kaptuk: 6-benzil-származék LD50 (mg/testsúlykg) 2,5 dimetoxi kb. 500 11. példa Tabletta 2,4-diamino-5-me tü-6-(di-alkoxi-benzil)-pirido-pirímidin 100 mg Keményítő 50 mg Laktóz 50 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
