184787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoxi-pirido-pirimidin-származékok előállítására
1 184 787 2 A gyógyszerkészítmények előállításának mindig magába kell foglalnia a hatóanyag és folyékony és/vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyagok összekeverésének lépését és kívánt esetben, a termék ezt követő formulázását. Szilárd hordozóanyagú orális adagolásra szánt gyógyszerkészítményeket előnyösen bóluszok, kapszulák, ostyák és tabletták formájában állítjuk elő, melyek a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák. A tabletták készülhetnek sajtolással vagy öntéssel, melyhez adott esetben egy vagy több segédanyagot is felhasználhatunk. A sajtolt tabletták valamilyen alkalmas sajtolóberendezésben állíthatók elő, és ehhez az eljáráshoz a hatóanyagot gördülékeny formában — például por vagy granulák alakjában — használjuk fel, és adott esetben összekeverhetjük kötő-, nedvesítő-, inert hígítóanyagokkal, felületaktív szerekkel és diszpergálószerekkel. Öntött tabletták inert folyékony segédanyag felhasználásával készíthetők. A tablettákat tetszés szerint elláthatjuk bevonattal, a bevonat nélküli tabletták pedig tetszés szerint barázdálhatok. A kapszulákat úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot akár egymagában, akár egy vagy több segédanyaggal összekeverve betöltjük a kapszulatokba, majd a szokásos módon lezárjuk. A kapszulákhoz hasonló ostyázott készítményekben a hatóanyagot egy vagy több tetszőleges segédanyaggal együtt rizspapír tasakba zárjuk. Orális adagolásra alkalmas, folyékony hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények oldat, vizes szuszpenzió, olaj-vízben vagy víz-olajban típusú emulzió alakjában állíthatók elő. Szilárd hordozóanyagot tartalmazó, rektális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények legelőnyösebben végbélkúp dózisegységek formájában állíthatók elő. A hordozóanyag kakaóvaj vagy más, a szakmában szokásosan alkalmazott anyag is lehet, és a végbélkúpokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük meglágyított vagy megömlesztett hordozóanyaggal (hordozóanyagokkal) majd öntőformában lehűtjük. Parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények a hatóanyag vizes vagy olajtartalmú hordozókban való steril oldatai vagy szuszpenziói. Az ilyen készítményeket előnyösen dózisegységekként állítjuk elő, vagy több dózist tartalmazó, felhasználásig zártan tartható csomagolást alkalmazunk. Az eddigiek úgy értendők, hogy a gyógyszerkészítmények a fenti hordozó- és segédanyagokon kívül még egyéb alkotórészeket is tartalmazhatnak, például egy vagy több segédanyagot, ilyenek a hígítók, pufferok, ízesítőszerek, kötőanyagok, felületaktív szerek, tapadást fokozó szerek, nedvesítők, tartósítok (beleértve az oxidációgátló anyagokat is) stb., valamint olyan anyagokat is) stb., valamint olyan anyagokat,amelyeket abból a célból alkalmazunk, hogy a kezelni kívánt egyed vérével izotóniás készítményt kapjunk. Sejtburjánzást gátló szerként a hatóanyag kellő hatást biztosító mennyisége természetesen nemcsak az alkalmazott egyedi sótól, hanem az adagolás módjától is függ. Emlősök (ember is) kezelésére a megfelelő dózis általában napi 0,1 és 100 mg/testsúlykg között, előnyösen 2,0 és 50 mg/testsúlykg között, előnyösebben 5 és 20 mg/testsúlykg között van. A hatóanyagnak tulajdonítható mérgezési tünetek jellegzetesen a foláthiánnyal állnak kapcsolatban, ilyen tünetek például a csontvelőritkulás, a megaloblaszta változások és az emésztőrendszerbeli fekélyesedés. Ezen mérgezési tünetek megelőzésére vagy gyógyítására kaldum-leukovorin adagolható (5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofolsav-kaldumsó). A kaldum-leukovorin adagolását folytathatjuk a kezeléssel párhuzamosan is, illetve a mérgezési tünetek megjelenésekor a kezelés bármely szakaszában. A leukovorin párhuzamos adagolásával tehát a hatóanyag (hematológiai) hatása megelőzhető vagy gyengíthető. Ennek következtében a hatóanyagnak a szövetek - beü szintje biztonságosan emelhető, ha a hatóanyag dózisát és a leukovorin adagolását egyszerre növeljük. Az alábbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példákkal mutatjuk be a találmányt. 1. példa 2,4-Diamino-5 -metil-6-(2 ,5 -dimetoxi-benzil)-pirido-[2,3-d]pirimidin 100 g 2,5-dimetoxi-benzaldehid, 84,5 etil-aceto-acetát, 200 ml benzol, 6 ml piperidin és 12 ml ecetsav elegyét 3 órán át forraltuk egy az azeotropikusan kidesztilláó víz összegyűjtésére szolgáló Dean-Stark-féle csapdával ellátott berendezésben. A reakcióelegyet lehűtöttük, hozzáadtunk 300 ml benzolt, majd az oldatot egymás után 100 ml vízzel, 200 ml hideg 0,1 n sósavval, 200 ml 5 %-os vizes nátrium-bikarbonáttal és 100 ml híg ecetsavval mostuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk, majd a maradék olajat desztilláltuk (fp.’169-170 °C/0,3 Hgmm). A kapott 104 g (64%) etil-a-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-aceto-acetát állásakor megszilárdult (op.: 68-69 °C), majd etanol-pentán elegyből átkristályosítottuk (op.: 72-73 °C). A termék egy részét (38 got) 5 %-os faszén hordozós palládium katalizátor jelenlétében 150 ml etil-acetátban katalitikusán redukáltuk. Az oldószer eltávolítása után a terméket csökkentett nyomáson végzett desztillál ássál tisztítottuk, és így etil-a-(2,5-dimetoxi-benzil)-aceto-acetátot kaptunk (fp.; 146-148 °C/0,3 Hgmm). 21,2 g etil-a-(2,5-dimetoxi-benzil)-aceto-acetát, 10 g 2,4,6-triamino-pirimidin és 100 ml difeniléter elegy ét 1 ,5 órán át melegítettük 190-230 °C-on egy Dean-Stark-féle csapdával ellátott berendezésben, és 3 ml víz-etanol elegyet gyűjtöttünk össze. A lehűtött reakcióelegyhez hozzáadtunk 200 ml metanolt és 50 ml etanolt. A képződött szilárd anyagot leszűrtük, 1 liter fonásban lévő vízzel kezeltük, így 17 g 2,4-diamino-5-metil-6-(2,5- -dimetoxi-benzil)-7 -oxo-7,8-dihidropirido [2,3-d]-pirimidint kaptunk. Olvadáspont: 325-326 °C. 8 g 2,4-diamino-5-metil-6-(2,5-dimetoxi-benzil)-7- -oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidint Vilsmeier-reagenssel klóroztunk, mely utóbbit úgy állítottuk elő, hogy 28,6 g tionil-klorid 25 ml vízmentes kloroformban való oldatát 0,5 °C-on lassan hozzáadagoltuk 17,5 g dime til-formamid 100 ml kloroformmal készített oldatához. A pirido-pirimidin és a Vilsmeier-reagens hideg oldatát kevertük, fokozatosan hagytuk környezeti hőmérsékletre felmelegedni, majd 3 órán át refluxáltattuk. Ezt követően hűtéssel a hőmérsékletet 25-30 °C-on tartva hozzáadtunk 80 ml etanolos bázist. A képződött barna terméket elkülönítettük, vizes ammóniával kezeltük, majd etanolból átkristályosítva 2,4-diamino -5 -metil-6(2,5 -dimetoxi-benzil)-7 -klór -pirido [2,3-d]pirimidint kaptunk. Olvadáspont: 193-196 °C (bomlással). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
