184786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (ergolinil)-NO,NO-dietilkarbamid-származékok előállítására

1

184 786-karbonil-alkil- vagy alkil-nitril- vagy dkloalkil- vagy dkloalkil-alkil-lizergsavmetilésztert (izomer elegy) 100 ml vízmentes hidrazinban oldunk, és 16 órán át 50 °C-on melegítünk. Ezután lehűtjük, 300 ml kloroformmal hígítjuk, és telített konyhasóoldattal kirázzuk. A szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. Az így nyert hidrazid egy izomer elegy és tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben.

A hidrazid 1 g-ját 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, jéghűtés közben 12 ml 1 n sósavat adunk hozzá, és 10 perc keverés után 3,6 ml 1 mólos nátriumnitrítoldatot, valamint 7,2 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd további 10 percig jégfürdőben keverjük. 100 ml toluolt rétegzünk rá, erőteljes keverés közben 50 ml telített nátriumbikarbonátoldatot csepegtetünk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 50 ml toluollal kirázzuk, a szerves fázisokat megszárítjuk, egyesítjük, és argon-gáz alatt 1-5 percig 100 °C-os fürdőben melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 3 ml dietilamint adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás után az izomer 3-(9,10-didehidro-6-alkil- vagy alkenil- vagy alkinil- vagy alkoxi-karbonilvagy alkoxi-karbonil-alkil vagy alkil-nitril- vagy cikloalkilvagy dkloalkil-alkil-8-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidokat kapjuk meg. Az izomer elegy szétválasztása kovasavgélen metanol-tetraklórmetán gradienssel 'végzett kromatografálással történik. A gyorsabban lefutó komponens a 8a-, a lassabban lefutó a 80-vegyület.

Ily módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő :

i) 3-[9,10-didehidro-6-(2-propen-l -il)-8a-ergolinil]-l ,1 - -dietil-karbamid; kitermelés az elméletinek 52 %-a, [a]D = +2740;

IR: 3300,1630,1505 cm'1,

UV: Amax = 216 (17 000), 241 (15 100), 310 (6900);

NMR: 5 = 6,55 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 8,20 (s, 1H); és 3-[9,10-didehidro-6-(2-propen-l -il)-8j3-ergolinil]-l ,1 - -dietil-karbamid; kitermelés az elméletinek 15 %-a, [a]D = +350;

IR: 3300,1625,1505 cm'1:,

UV: Amax = 241 (16 500), 310 (6500);

NMR: fi = 6,43 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,05 (s, 1H).

9,10-dehidro-6-(2-propen-l-il)-ergolin-8-karbonsav-metilészterből IR: 3405,1730 cm'1;

NMR: = 3,78 (s, 3H), ill. 3,85 (s, 3H), 6,61 (m, 1H),

6,92 (m, 1H), 8,07 (s, 1H);

ii) 9,10-didehidro-6-(2-propin-l-il)-ergolin-8-karbonsav-metilészterből

IR: 3410,1725 cm'1;

NMR: 5 = 3,73 (s, 3H), ffl. 3,81 (s, 3H), 6,57 (m, 1H),

6,90 (m, 1H), 7,98 (m, 1H); a 3-[9,10-didehidro-6-(2-propin-l -il)-8a-ergolinil] -1,1 - -dietil-karbamidot, kitermelés- az elméletinek 48 %-a, [a]D = +236°,

IR: 3250,1638,1505 cm'1,

UV: Amax = 240 (14 000), 310 (5900);

NMR: 5 = 6,50 (m, 1H), 6,90 (m, 1H) 8,10 (s, 1H) és

a 3-[9,10-didehidro-6-(2-propin-l-il)-8/3-ergolinil]-l ,1 - -dietil-karbamidot; kitermelés: az elméletinek 15 %-a, [a]D = +380;

IR: 3250,1650,1510 cm'1,

UV: Amax = 219 (21000), 225 (20 800), 241

(18 800), 310 (8100);

iii) 3-(9,10-Didehidro-8-metoxikaibonil-6-ergolin)-propionsavetilészterb ől

IR: 3405,1730 cm'1;

UV: Xmax = 222 (20 600), 309 (6700);

NMR: S = 1,33 (t, J=7 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), ill. 3,82 (s, 3H), 6,57 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,97 (s, 1H)

a 3-[9,10-didehidro-8a-(3,3-dietilureido)-6-ergolin]-propionsavetilésztert; kitermelés az elméletinek 36 %-a, [a]D = +202O;

IR: 3290,1655,1505 cm'1 ;

UV: Xmax = 240 (18 000), 310 (7500);

a 3 -[9,10-didehidro-8/5-(3,3 -dietilureido)-6-ergolin]-propionsavetilésztert; kitermelés az elméletinek 15 %-a, [a]D = 41°:

IR: 3270,1650,1510 cm'1;

UV: Amax = 241 (16 900), 310 (6000).

iv) 6-(2-cianoetil)-9,10-didehidro-ergolin-8-karbonsavmetilészterből

IR: 3410,2250,1730 cm'1;

UV: Amax = 223 (22 000), 307 (7350);

NMR: 5 = 3,72 (s, 3H), ill. 3,80 (s, 3H), 6,51 (m, 1H)

6.87 (m,lH), 7,95 (s,lH)

a 3-[9,10-didehidro-8a-(3,3-dietilureido)-6-ergolin]-propionitrilt; kitermelés az elméletinek 43 %-a, [a]n = =+2220;

IR- 3420,2245,1630,1505 cm'1 ;

UV: Xmax = 220 (21000), 307 (7100);

NMR: 5 = 6,54 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,10 (s, 1H); és a 3-[9,10-didehidro-8j3-(3,3-dietilureido)-6-ergolin]-propionitrilt; kitermelés az elméletinek 19 %-a, [a]n = =+30O;

IR: 3400,2250,1640,1505 cm'1 ;

UV: Amax = 223 (20 100), 310 (7000).

v) 6-ciklopropil-9,10-didehidroergolin-8-karbonsav-metilészterből

IR: 3400,1735 cm'1;

UV: Amax = 225 (20 500), 230 (19 100), 310 (7900);

NMR: 6 = 3,79 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,90 (m, 1H),

8,10 (s,lH)

a 3-(6-ciklopropil-9,10-didehidro-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot; kitermelés az elméletinek 35 %-a, [a]D = +220o;

IR: 3250,1635,1505 cm'1;

UV: Xmax = 218 (18 300), 241 (16 900) 310 (6500);

a 3-(6-ciklopropil-9,10-didehidro-8|3-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot; kitermelés az elméletinek 18 %-a, [alD = +34°;

IR: 3250,1630,1505 cm'1 ;

UV: Amax = 242 (17 000), 310 (6300);

vi) 6-ciklobutil-9)0-didehidroergolin-8-karbonsav-metilészterből

IR: 3300,1740;

UV: Amax = 227 (21 000), 240(17 300),310(6900);

NMR: S = 3,70 (s, 3H), ill. 3,78 (s, 3H), 6,57 (m, 1H),

6.87 (m,lH), 8,05 (s,lH)

a 3-(6-ciklobutil-9,10-didehidro-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot, kitermelés az elméletinek 39 %-a, [a]D = +2540;

IR: 3350,1640,1505 cm'1;

UV: Amax = 219 (19 400), 241 (17 000), 310 (705)

és

a 3-(6-ciklobutil-9,10-didehidro-8/3-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot, kitermelés az elméletinek 13 %-a,

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5