184786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (ergolinil)-NO,NO-dietilkarbamid-származékok előállítására
O 184 786 A találmány tárgya eljárás az új, I általános képletű — mely képletben R’” jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport,-(CH2)n-CH=CH2, -(CH2 )n-OCH, -(CH2)n—COOR’, AC H2)n-(CH2 )n-CN vagy -(CH2 )m-CH I ch2 csoport, ahol m jelentése 0 vagy 1, n jelentése 1 vagy 2 és R’ jelentése 14 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, 9>-----< 10 jelentése egyszeres vagy kettős szén-szén kötés és a 8-helyzetű karbamidcsoport a- vagy /5-állású - (ergolinil)-N’,N’-dietil-karbamid-származékok előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás valamely I általános képletű vegyületet mint hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sói fiziológiailag elviselhető savak savaddíciós sói. Ilyen fiziológiailag elviselhető savak szervetlen savak, mint például sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogén, jódhidrogén, salétromossav vagy foszforossav, vagy szerves savak, mint például az alifás mono- vagy dikarbonsavak, fenilcsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavak, hidroxialkánkarbonsavak vagy alkándikarbonsavak, aromás savak, vagy alifás vágj' aromás szulfonsavak. E savak fiziológiailag elviselhető sói ezért például a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, malonát, szukcinát, suberát, szebacát, fumarát, maleát, mandulasavas só, butin-1,4-dioát, hexán-1,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilolszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenilbutirát, citrát,laktát, (í-hidroxibutirát, glikollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát vagy naftalin-2-szulfonát. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek kimondott dopaminerg hatásuk van, és e tekintetben meglepően az ismert lizurid-hidrogén-maleátnál erőteljesebb a hatásuk. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok hatását i.p. adagolás után kis rágcsálók széruma prolaktin-kon centrációjának mérésével radioimmunológiai úton határoztuk meg, és a kísérleti állatok viselkedését elemeztük. Andén és munkatársai vizsgálatai szerint egerek és patkányok sztereotip mozgásának, mint rágásának és nyaldosásának fellépése a monoamin rezerpinnel (5 mg/kg i.p.-en adagolva 24 órával a vizsgálat előtt) végzett depletio-ja után is közvetlenül a dopamin-receptor stimuláló hatása jelének értékelhető a rezerpin által előidézett mozdulatlanság megszűnésével együtt [lásd Andén, N.E., Strömbom, U. és Svensson, T.H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversal of reserpine-induced suppression of motor activity", Psychopharmacologia, 29. köt., 289. oldal, 1973], A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ily módon például laktáció-gátlásra és a Parkinson-kór kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - ből mint hatóanyagokból szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokkal, mint például vízzel, zselatinnal, gumiarabikummal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumig sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikolokkal stb. enterális vagy perenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények állíthatók elő. E gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák, vagy folyékony halmazálla- 1 o potúak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, és adott esetben nevezett komponenseken kívül segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, vagy emülgeátorokat, az ozmotikus nyomás szabályozására szolgáló sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhat -15 nak, A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy N -szubsztituált lizergsavmetilésztert hidrazinnal önmagában ismert módon hidraziddá reagáltatunk, ezt salétromos savval az aziddá alakítjuk át, az így nyert azidból hevítés- 20 sei az izocianátot képezzük, ez utóbbit dietil-aminnal reagáltatjuk, és adott esetben a 9,10-helyzetű kettőskötést hidrogénezzük, és kívánt esetben az így nyert vegyületet sójává alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás első lépésében az N-alki- 25 lezett lizergsav-metilésztert vízmentes hidrazinnal a megfelelő hidraziddá alakítjuk át, de az izomereket nem választjuk el egymástól. A második lépésben az így nyert hidrazidot salétromossavval a savaziddá alakítjuk, a vizes reakdóelegyhez 30 valamely puffert, mint nátrium-hi drogén-karbonátot, dinátrium-hidrogén-foszfátot, nátrium-acetátot, kálium-borátot vagy ammóniát adunk, és az elegyet toluollal extraháljuk. A harmadik lépésben a toluolos fázist szobahőmér- 35 sékletnél magasabb, előnyösen 70 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékletre melegítjük, miáltal a megfelelő izocianát képződik. A negyedik reakciólépésben az ily módon képződött izocianátot szobahőmérsékleten dietil-aminnal reagáltat- 40 juk, miáltal N’,N’-dietil-karbamid-származékok izomer elegye képződik, melyből az izomerek célszerűen kromatográfiásan elválaszthatók. Abban az esetben, ha a 9,10-helyzetben szubsztituált I általános képletű vegyületeket kívánjuk előállítani, ak- 45 kor az előzőekben leírtak szerint előállított reakciótermékeket önmagában ismert módon hidrogénezzük. Alkalmas módszer erre a szén- vagy egyéb hordozóra, mint mészkőre felvitt palládium jelenlétében, platina, mint platinaszivacs jelenlétében, vagy nikkel, mint Raney - 50 -nikkel jelenlétében végzett hidrogénezés. Ezután a reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítjuk, illetve izomerekké választjuk szét. Az így nyert vegyületeket szabad bázis alakjukban, vagy fiziológiailag elviselhető savakkal, mint például 55 borkősavval, maleinsawal vagy benzoesawal képezett savaddíciós sóik formájában átkristályosítással és/vagy kromatográfiásan tisztítjuk. A sók képzése céljából úgy járunk el, hogy a nyert vegyületet kevés metanolban oldjuk, és a kívánt szerves 60 sav koncentrált metanolos oldatát adjuk hozzá. A találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez szükséges kiindulási anyagokat — amennyiben azok nem ismertek — ismert módszerekkel [T. Fehr. és munkatársai, Helv. Chim. Acta, 53. köt., 2197. old. (1970), ill. 65 J. Krepelka és munkatársai, Coll. Czech. Chem. Com-2
