184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására

1

2

184 785

b) egy a piperidilgyűrű nitrogénatomján levő benzilcsoportot lehasító reagenssel reagáltatunk, így az (IE) általános képlett! vegyületet kapjuk, melyet adott esetben egy dehidratálószerrel reagáltatunk, így az (IF) általános képletű vegyületet kapjuk, vagy 5

c) ha R’ jelentése az (IA) általános képletben benzilcsoport, egy az indolmagon levő benzilcsoportot szelektíven lehasító reagenssel reagáltatunk, így az (IG) általános képlett! vegyületet kapjuk, melyet adott esetben egy

a piperidilgyűrűn levő benzilcsoportot lehasító reagens- i q sei reagáltatunk, így az (IH) általános képletű vegyületet kapjuk, és kívánt esetben bármelyik kapott (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében Z jelentése hidrogénatom, egy olyan reagenssel reagáltatunk, mely a molekulába Z’ csoportot visz be — Z’ jelentése a -| 5 hidrogénatomot kivéve azonos Z-ével —, így a megfelelő, a piperidilgyűrű nitrogénatomján Z’ szubsztituenst tartalmazó vegyületet kapjuk, majd adott esetben

— vagy bármelyik olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, melyek képletében , ,b” jelentése hidroxicso- 20 port, egy éterezőszerrel reagáltatjuk, így a megfelelő

(I) általános képletű vegyülhet kapjuk, melynek képletében , ,b” jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport,

— vagy bármelyik olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében ,,b” jelentése hidroxi- 25 csoport, egy dehidratálószerrel reagáltatjuk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében ,,a” és ,,b” együtt egy szén-szén kettős kötést alkot,

— vagy bármelyik olyan kapott (I) általános képletű ve- 30 gyületet, melyek képletében ,,b” jelentése hidroxicsoport, egy a hidroxicsoportot lehasító reagenssel reagáltatjuk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében ,,a” és ,,b” jelentése külön-külön hidrogénatom, majd adott 35 esetben a leírt módon kapott (I) általános képletű vegyületek bármelyikét egy savval reagáltatjuk, így a megfelelő savaddíciós sót kapjuk.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás számos nem kötelező lépést tartalmaz, me- 40 lyek különböző sorrendben hajthatók végre. A találmány természetesen nem korlátozódik sem bizonyos számú, sem bizonyos sorrendben végrehajtott ilyen lépésre. A találmány oltalmi körébe tehát beletartozik minden, tetszőleges számú és sorrendben végrehajtott nem kötelező lé- 45 pést tartalmazó eljárás.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja a következő:

— kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben Hal jelentése klór- 50 vagy brómatom;

— alkilező-, illetve aralkilezőszerként alkil-, illetve aralkil-halogenidet, például alkil-, illetve aralkil-kloridot,

— bromidot vagy -jodidot alkalmazunk; 55

— a (IV) általános képletű magnézium-származékot vagy

úgy állítjuk elő, hogy egy (Hl) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban magnéziummal reagáltatunk kis mennyiségű dibróm-etán jelenlétében, de a kondenzációs reakció- 60 hoz alkalmazhatjuk a (in) általános képletű vegyületből, pl. butil-lítiummal cserebomlási reakcióval előállított lítium-származékot is; ebben az esetben az így kapott (TV) általános képletű vegyületben MgHal jelentése Li; 65

— dehidratálószerként valamilyen erős savat, például sósavat, oxálsavat sőt foszforsav-anhidridet is alkalmazhatunk;

— az indolgyűrűn levő benzilcsoportot nátriummal hasítjuk le ammóniában alacsony hőmérsékleten;

— ha ,,a” és ,,b” együtt nem jelent kettős kötést, akkor a piperidilgyűrűn levő benzilcsoportot hidrogénnel hasítjuk le valamilyen katalizátor, például palládium jelenlétében;

— az (IC) általános képletű vegyület benzilcsoportját előnyösen klórszénsav-etilészterrel reagáltatva hasítjuk le; a képződő etil-karbamátot hidrolizáljuk, előnyösen lúgos közegben, így a megfelelő (ID) általános képletű vegyületet kapjuk;

— a Z’ csoportot egy ZLHal reagenssel visszük be a molekulába, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;

. — az OH-csoportot egy alkohollal észterezzük vízmentes savas közegben;

— az OH-csoportot úgy hasítjuk le, hogy lítiummal reagáltatjuk folyékony ammóniában alacsony hőmérsékleten, például (—35)—(—60) °C-on;

— a sóképzést ismert módszerek szerint hajtjuk végre. Azok a (in) illetve (TV) általános képletű vegyületek,

melyek képletében X jelentése hidrogénatom

R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport,

új vegyületek. Ezek közül elsősorban a 4-klór-l-(fenilmetil)-lH-indolt és annak megfelelő magnéziumszármazékát emelhetjük ki.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismert módon, például a Gazz. Chim. Ital., 88, 1147 (1958) eljárása szerint állíthatók elő.

Az N-benzil-3-piperidon, mely szintén kiindulási vegyülete a találmány szerinti eljárásnak, a kereskedelemben kapható.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

1- (Fenil-metil)-4-[l- (fenil-metil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-IH-indol-hidroklorid előállítása

a) 4-Klór-l-(fenil-metil)-lH-indol előállítása

16,9 g 4-klór-lH-indol, 170 ml benzol, 85 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat, 1,89 g N-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfat és 16,6 ml benzil-klorid elegyét erős keverés közben 4 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket lepároljuk. 30,2 g terméket kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk és ciklohexánnal eluálunk. 22,8 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 58—60 °C.

b) 1- (Fenil-metil)-3-[l- (fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol és hidrokloridja előállítása

i) A megnézium-származék előállítása 113 g magnéziumot feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot refluxhőmérsékletre melegítjük, majd lassan hozzáadjuk 184 g 4-klór-l-(fenil-metil)-lH-indol ás 30 ml 1,2-dibróm-etán 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat, majd 30 °C-ra hűtjük. A kapott oldatot minden további átalakítás nélkül felhasználjuk.

3