184772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinoxalin-1,4-dioxid-származékok előállítására
1 184 772 2 karmányadalékként is felhasználhatók haszonállatok növekedésének serkentésére és az állattartás során - különösen hízók, például szarvasmarha, sertés, juh és szárnyasok - takarmányának jobb kihasználására. A hatóanyagot ez esetben előnyösen a takarmányhoz és/vagy itatófolyadékhoz keverjük. Az (I) általános képletű hatóanyagok továbbá takarmánykoncentrátumként, valamint vitamin- és/ vagy ásványisó tartalmú készítményekben is alkalmazhatók. A takarmánnyal vagy a takarmány-koncentrátumokkal és a többi takarmánykészítménnyel történő elkeverés önmagukban ismert módszerekkel történhet. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy nagy - előnyösen 10-80 súly%, különösen 25-60 súly% - hatóanyagtartalmú előkeveréket készítünk, melyet felhasználás előtt keverünk össze a többi komponenssel. A felhasználásra kész takarmány illetve itatófolyadék (I) általános képletű hatóanyagtartalma 0,001-0,1 súly%, előnyösen 0,0025 -0,0075 súly% lehet. Az (I) általános képletű vegyületek súlyhozamnövelő hatását az alábbi kísérletekkel igazoljuk: A kísérletet sertésen végezzük el. Minden dózishoz 6-6 állatból álló csoportokat alkalmazunk és az egyes kísérleteket minden állat esetében háromszor megismételjük. Az állatok etetésére használt takarmány 50 mg/kg (I) általános képletű vegyiiletet tartalmaz. Az állatokat azonos körülmények között etetjük, minden állat azonos mennyiségű takarmányt kan. A kontroli-csoport állatai azonos mennyiségű és összetételű, azonban (I) általános képletű hatóanyagot nem tartalmazó takarmányt kapnak. Az eredményeket, az Î. táblázatban foglaljuk össze: Teszt vegyület Példaszám Kontrolihoz viszonyított napi átlagos súlyhozamgya rapodás % /o 1 kg súlygyarapodáshoz szükséges takarmány mennyisége, kontrolihoz viszonyítva, % 1 136,4 78,7 2 111,6 106,9 3 107,0 100,0 4 107,0 100,0 12 106,6 92,56 Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül szokásos iners, szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények szilárd (például tabletta, drazsé, kapszula) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban formulázhatók. Hordozóanyagként például talkumot, magnéziumkarbonátot, magnézium-sztearátot, kalciumkarbonátot, keményítőt, vizet, polialkilén-glikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. Az (I) általános képletű vegyületek erős kemoterápiás, elsősorban mikrobaellenes hatással rendelkeznek. Hatásuk kiterjed például gram-pozitív és gram-negatív baktériumokra, különösen a következő baktérium-családokra, baktérium-féleségekre es baktérium-fajtákra: Enterobacteriaceae, például Escherichia, különösen E. coli; Pseudomonadaceae, például Pseudomonas aeruginosa, Micrococcaceae, például Staphylococcus aureus. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a fenti baktérium-törzsekkel szemben 0,5-128 mg/ml minimális gátlási koncentrációt mutatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a Déldákra korlátoznánk. 1. példa 15,85 g (0,12 mól) malonsavas-monoetilcsztert és 40 ml piridint összekeverünk. Keverés közben beadagolunk 19 g (0,1 mól) 2-formil-kinoxalin-l,4~ Jioxidot, majd hozzácsepegtetünk 0,86 g (0,01 mól) piperidint. Az elegyet 4 órán át melegítjük, majd lehűtve jeges vízre öntjük. A terméket szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk. 19,5 g (75%) ß-(2-kinoxaiini!-l,4-dioxid)-akrilsav-etiíésztert kapunk. Op.: 19(4 91 'C. 2. példa 13 g (0,05 mól) ß-(2-kinoxaünil-1,4-dioxid)akrilsav-etilésztert és 70 ml mctilalkoholt 7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal fél órán át 50 °C-on melegítünk, majd az elegyet lehűtve a terméket szűrjük. 8,9 g (73%) ß-(2-kinoxalinil-l,4-dioxid)akrilsav-metilészterl kapunk. Op.: 207- 208 °C. 3. példa 19 g (0,1 mól) 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxidot, 9,9 g (0,1 mól) cián-ecetsav-metiésztert és 160 ml izopropilalkoholt 3,5 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat jelenlétében 2 órán át 60 aC-on reagáltatunk. Az elegyet 5 °C-ra hűljük, a csapadékot szüljük. 22,1 g (82%) a-ciano-ß-(2-kinoxalinil-l,4- dioxid)-akrilsav-metilésztert kapunk vörös színű kristályok alakjában. Op.: 198 -99 °C. 4. példa A 3. példával analóg módon reagáltatunk 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxidot és cián-ecetsav-etilésztert. így o.-ciano-ß-(2-kinoxaliniI-l,4-dioxid)-akrilsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 85,5%. Op.: 160-61 °C. 5. példa 11,6 g (0,05 mól) ß-(2-kinoxalini!-l,4-dioxid)akrilsavat, 65 ml dimetilforinamidot, 65 ml etilace-5 10 Î 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
