184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 A) A jelen találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VII általános képletű savat — ahol R° jelentése az előbb megadottakkal azonos; és az aminocsoportot (és az oximot is, ha R° jelentése hidrogénatom) előzetesen védtük — vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát egy VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkal reagáltatunk — ahol R jelentése az előbb megadottakkal azonos; Rj jelentése hidrogénatom, vagy valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoport, például metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport; és n jelentése 0 vagy 1 -majd a kapott szulfoxidot redukáljuk, ha n jelentése 1, és utána eltávolítjuk a védőcsoportokat. Megállapított dolog, hogy a syn- vagy anti-formában vagy ezek keverékeként alkalmazott VII általános képletű savból syn- vagy anti-formában vagy ezek keverékeként kapjuk az I általános képletű vegyületeket. a) Ha a VII általános képletű vegyületet sav formában használjuk, aminocsoportját valamilyen olyan önmagában ismert, aminocsoport blokkolására alkalmas módszerrel védjük, amely a molekula többi részét változatlanul hagyja. Olyan könnyen eltávolítható csoportot kell használni, mint a (terc-butoxi)-karbonil-, (2,2,2-triklór-etoxi—-karbonil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, (p-nitro-benziloxi)-karbonil-, (p-metoxi-benziloxi)-karbonil-, formil- vagy trifluor-acetil-csoport. Ha R° jelentése hidrogénatom, az oximot valamilyen olyan ismert módszerrel védjük, amely nem változtatja meg a molekula többi részét. Főleg tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propil-csoportot használunk. A VII általános képletű vegyületet, amelynek savcsoportja szabad, és aminocsoportját előzetesen már védtük, a VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkal - ahol R és n jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Rí jelentése valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoport, például metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport — általában valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy kloroformban kondenzáljuk valamilyen kondenzálószer, például valamilyen karbodiimid (diciklohexil-karbodiimid), N,N’-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-(etoxi-karbomil)-l,2-dihidrokinolin jelenlétében —20 és 40 °C közötti hőmérsékleten, utána a kapott oxidot redukáljuk, ha olyan VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékot-használtunk — ahol n jelentése 1 — és a védőcsoportot eltávolítjuk az aminocsoportról, és szükség esetén a savcsoportról és az oxim-csoportról is. Magától értetődik, hogy a bizonyos R csoportokban jelenlévő amino-, alkil-amino-, karboxil- és hidroxil-csoportokat olyan védőcsoportokkal védjük (vagy védhetjük), amelyeket általában alkalmaznak aminok, karbonsavak vagy alkoholok védésére, és amelyek nem befolyásolják előnytelenül a molekula többi részét, így például: az amino- és alkil-amino-csoportokat (terc-butoxi)-karbonil-, (2,2,2-triklór-etoxi—karbonil-, triklór-acetil-, tritil-,benzil-, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, (p-nitro-benziloxi)-karbonil-, (p-metoxi-benziloxi)-karbonil-, acetil-, formil- vagy trifluor-acetil-csoporttal; a karboxilcsoportokat metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoporttal; és a hidroxilcsoportokat tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propil-csoporttal, vagy a 2,3-dihidroxi-propil- vagy 13-dihidroxi-2-propil-csoportok esetében 2,2- -dimetil-4-dioxolanil-metil- vagy 2,2-dimetil-5-dioxolanil-csoportként védjük. Az is érthető, hogy ha a VIII általános képletű vegyületben az R szubsztituens hidroxil-, szulfo-, szulfinilvagy szulfonil-csoportot tartalmaz, előnyös olyan vegyületet használni, amelyek képletében n jelentése 0. Ha olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében R jelentése formil-alkil- vagy adl-alkil-csoport, úgy ezt a csoportot adott esetben acetálként védhetjük. Az R csoportról a védőcsoportot az oxid redukciója után távolítjuk el, a többi védőcsoport eltávolítása előtt vagy után, vagy azok eltávolításával egyidejűleg. Az S-oxid redukcióját például a 2,637.176 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban leírt körülmények között végezzük. A különböző védőcsoportokat egyidejűleg vagy egymást követően távolítjuk el. így például: 1. Az aminocsoportok védőcsoportjait a következőképp távolítjuk el: A (terc-butoxi)-karbonil-, tritil-, (p-metoxi-benziloxi)-karbonil- vagy formil-csoportot savas közegben való reagáltatássál hasítjuk le. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk, és a műveletet 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. De használhatunk vízmentes vagy vizes hangyasavat vagy p-toluol-szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat is acetonban a reakdóelegy forrási hőmérsékletén. Ilyen körülmények között az I általános képletű terméket trifluor-acetát formájában kapjuk vagy hangyasavval, metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal képzett só formájában, és ezekből az aminocsoport valamilyen olyan módszerrel szabadítható fel, amely önmagában ismert egy amin valamilyen sójából való kinyerésére a molekula többi részének károsodása nélkül. Ezt a műveletet főként úgy végezzük, hogy a vegyületet valamilyen ioncserélő gyantával kezeljük vagy valamilyen szerves bázissal reagáltatjuk. A (2,2,2 -triklór-etoxi)-karbonilcsoport vagy a (p-nitro-benziloxi)-karbonilcsoport esetében az eltávolítást redukdóval (különösen cinkkel ecetsavban) végezzük. A klór-acetil- vagy triklór-acetil-csoport esetében a 2,243 199 sz. francia szabadalmi leírásban közzétett módszert alkalmazzuk. Benzil-, dibenzil- vagy benziloxi-karbonil-csoport esetében katalitikus hidrogénezést használunk. Trifluor-acetil-csoport esetében bázikus közegben való reagáltatással végezzük a lehasítást. 2. A karbonilcsoportokról a következőképp távolítjuk el a védőcsoportokat: A terc-butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidril-csoport esetében savas közegben, az előbb a tritil-védőcsoport aminocsoportról való eltávolítására leírt körülmények között végezzük a lehasítást. A benzhidril-csoport esetében a műveletet anizol jelenlétében végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
