184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására

A találmány szerinti új cefalosporin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik értékes antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. Erős hatást fejtenek ki, in vitro és in vivo is, Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben.

In vitro a találmány szerinti I általános képletű vegyületek 0,5 és 15 ßglcm3 közötti koncentrációban hatásosnak bizonyultak olyan Staphylococcus-törzsek ellen, amelyek penicillin G-re érzékenyek (Staphylococcus aureus Smith), 1 és 30 pg/cm3 közötti koncentrációban penicillin G-vel szemben ellenálló Staphylococcus-törzsekre (Staphylococcus aureus MB 9), 0,001 és 1 pgjcm3 közötti koncentrációban Escherichia coli (Monod-törzs) ellen és 0,06 és 30 jug/cm3 közötti koncentrációban Klebsiella pneumoniae ellen. Továbbá egyes vegyületek hatásosnak bizonyultak 0,01 és 30 pg/cm3 közötti koncentrációban Proteus morganii ellen és 0,1 és 30 pg/cm3 közötti koncentrációban Enterobacter aerogenes ellen.

In vivo a találmány szerinti I általános képletű vegyületek hatásosnak bizonyultak (penicillin G-re érzékeny) Staphylococcus aureus Smith-el kísérletileg fertőzött egereknél 0,2 és 15 mg/kg/nap közötti dózisban bőr alá beadva, és Escherichia coli (Monod törzs) ellen 0,001 és 10 mg/kg/nap közötti dózisokban bőr alá beadva.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek LDS0 értéke egereknek bőr alá beadva 1,5 g/kg és 2,5 g/kg közötti dózisban bőr alá beadva, és Escherichia coli (Monod törzs) ellen 0,001 és 10 mg/kg/nap közötti dózisokban bőr alá beadva.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek LDsp értéke egereknek bőr alá beadva 1,5 g/kg és 2,5 g/kg közötti dózisoknál nagyobb.

Különösen fontosak azok az la általános képletű vegyületek, a mely ekben : az R szubsztituens jelentése a következő:

1. metil-, L-2-amino-2-karboxi-etil- vagy fenil-cső port;

2. 2-piridil- vagy 2-piridil-N-oxid-csoport;

3. 6-helyzetben metil- vagy acetamido-csoporttal szubsztituált 2-pirimidiníl- vagy 3-piridazinil-csoport vagy ezek N-oxidjai;

4. 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben szubsztituálva van

a) 1-3 szénatomos alkilcsopo'rttal vagy alkoxi-, alkiltio-, fenil-, formil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, alkoxi-karbonil- vagy 2-tiazolidinil-csoporttal szubsztituált 1-2 széntatomos alkilcsoporttal,

b) allil- vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoporttal,

c) hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi-(amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), amino-, alkil-szulfonil-amino-, acilamino-(amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), alkoxi-karbonil-amino-, vagy alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal,

d) II általános képletű csoporttal —

ahol alk jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport;

Xa és Ya jelentése oxigénatom,

Ra jelentése alkilcsoport; és RP jelentése hidrogénatom -e) alkoxi-imino- vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal;

4’. 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1- -helyzetben az előbb megadott jelentésű II általános képletű csoporttal vagy valamilyen formil-alkil- vagy

2,3-dihidroxi-propil-csoporttal van szubsztituálva;

5. 1,4-dialkil-5,6,-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il, l-alkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4- -triazin-3-il- vagy 2-alkil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport;

6. 1-alkil-3-(alkoxi-karbonil)-l ,2,4-triazol-5-il-csoport;

7. a) l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan

vagy alkil-, amino-, dialkil-amino-alkil- vagy acil-amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva; b) l,2,4-tiadiazol-5-il csoport, amely alkilcsoporttal van szubsztituálva;

8. a) l,3,4,-oxadiazol-5-il-csoport, amely fenil-csoporttal van szubsztituálva; b) 4-alkil-oxazol-2-il-csoport;

9. 5-tetrazolil-csoport, amely 1-helyzetben szubsztituálva van

a) szubsztituálatlan vagy formilcsoporttal szubsztituált alkilcsoporttal,

b) hidroxil-, dialkil-amino- vagy acil-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy

c) egy előbb megadott II általános képletű csoporttal;

az R° szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy metil-, vinil- vagy ciano-metil-csoport; és az R’ szubsztituens jelentése hidrogénatom.

(A fentiekben említett alkil- vagy anil-csoportok, ha másképp nem adjuk meg, 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak.)

A fenti vegyületek közül különösen hatásosak az olyan la általános képletű vegyületek, amelyek képletében:

R° jelentése metil-, vinil-vagy ciano-metil-csoport;

R’jelentése hidrogénatom; és R jelentése az alábbi:

1. 2-piridil-csoport és N-oxidja;

2. 6-metil-3-piridazinil-N-oxid;

3. 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben szubsztituálva van:

alkoxi-, alkiltio-, fenil- vagy formil-csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoporttal; allil- vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoporttal; hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi-(amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), alkil-szulfonil-amino-, acil-amino-(amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), alkoxi-karbonil-amino- vagy alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal; vagy

alkoxi-imino- vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;

4. 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben dimetoxi-alkilcsoporttal van szubsztituálva;

5. 1,4-dialkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-triazin-3-il-csoport;

6. l-alkil-3-(alkoxi-karbonil)-l 2,4-triazol-5-il-csoport;

7. 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely alkil-, dialkil-amino-alkil- vagy adl-amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva vagy l,2,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely alkilcsoporttal van szubsztituálva;

8. fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il- vagy 4-alkil-oxazol-2-il-csoport;

9. 5-tetrazolil-csoport, amely 1-helyzetben szubsztituálva van:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65