184770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(szubsztituált tiokarbamid)-amino-]- 1H-izoindol- 1,3-(2H)-dionok előállítására és az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, növénynövekedést szabályozó készítmények
1 184 770 2 -etánnal 2 °C hőmérsékleten készített oldatához cseppenként kevertetés közben 5 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 5,5 g (0,027 mól) N.N^diciklohexil-karbodiimidet, a reakcióelegyet jégfiirdőben kevertetjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, Az N,N-diciklo- g hexil-karbamid eltávolítása céljából az elegyet szűrjük, és a szűrletet 40 °C alatti hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Sárga, amorf szilárd anyagot nyerünk, amelyet 100 ml vízmentes éterben kevertetünk és óvatosan melegítünk. Az éteres oldatot néhány órán át állni hagyjuk, 1Q ezután szűrjük, és ily módon 4,6 g (59%) fehéres-sárga kristályos anyaghoz jutunk, melynek olvadáspontja 142— -144 °C. Etil-acetát-hexán elegyből való átkristályosít után egy fehéres kristályos anyagot nyerünk, amelynek olva- 1 g dáspontja 151-153 °C. Tömegspektrum: M+ 311 Az (I) általános képletű N-(aril vagy alkil-tiokarbamoil)-2-amino-lH-izoindol-l,3-(2H)-dionoknak a megfelelő orto-karbonil szubsztituált benzoil-hirdazino-tiokar- 20 boxamid gyűrűzárási reakciójával történő előállításánál a kitermelés nagymértékben megnövelhető, ha a megfelelő orto-karbo-(l-4 szénatomos)-alkoxi-benzoil-hidrazino-tiokarboxamidot, igen gyengén bázikus reakciókörülmények között, egy nem-reaktív poláros szerves oldószer 25 és a reakciót elősegítő mennyiségben alkalmazott szférikusán gátolt alifás amin jelenlétében ciklizáljuk. Az eljárás kivitelezését az alábbi példák ismertetik: 1. példa 3,0 g (0,0087 mól) 2-(o-karbometoxi-benzoil)-l-metil- 30 N-fenil-hidrazin-tiokarboxamidnak 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 0,065 g (0,00087 mól) terc-butil-amint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a sárga színű maradékot 35 kismennyiségű acetonban feloldjuk, és a terméket hígított sósavval a reakcióelegyből kicsapjuk. A szilárd anyagot egyesítjük, vízben kevertetjük, szűrjük, szárítjuk, és ily módon 2,4 g (88%) N-metil-N-(feniltiokarbomoil)-2-amino-lH-izoindol-l,3-(2H)-dionhoz jutunk, melyek 40 olvadáspontja 150-153 °C. 2-7 példa Fenti (4. reakcióvázlat szerinti) eljárást ismételjük meg úgy, hogy kiindulási anyagként más-más orto-karboal- 45 koxi-benzoilt-hidrazin-tiokarboxamidot alkalmazunk. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja. Példa R R2 Y Kitermelés 2. CH, ch3 H 95% 3. CjHj ch3 H jó (NMR-nel, nem izoláltuk 4. II-C4H9 ch3 H >75% (NMR-rel, nem izoláltuk 5. ch3 benzil H-100% 6. ch3 ch3 2,6-di-CH3 75% 7. ch3 H 3-C1 95% A tökéletesített eljárás eredménye függ attól, hogy a versengő reakciókat — amelyek akkor lépnek fel, ha a specifikus reakciókörülményeket nem tudjuk létrehozni 60 — milyen mértékben tudjuk kiküszöbölni. Általában a reakció szobahőmérsékletnek megfelelő hőmérsékleteken kivitelezhető, de 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten egy másik reakció figyelhető meg, amelynél arilizotiocianát melléktermék képződik. A legjobb eredményeket 65 4 a lakások hőmérsékletének megfelelő szobahőmérsékleten végbemenő reakciók adják. Az oldószernek annyira polárosnak kell lennie, hogy a reakció gyorsítása céljából alkalmazott amin létrehozhassa a kívánt gyengén bázikus reakciókörülményeket. Azonban a reakciónál csak közömbös oldószert használhatunk. Alkoholok például nem megfelelőek és a dimetoxi-etán szennyezett terméket eredményez. A szóban forgó reakciónál oldószerként alkalmazható az etilac etát, toluol, aceton és a tetrahidrofurán. Az aminnak megfelelően erősen bázikusnak kell lennie alihoz, hogy a gyűrűzáródást elősegítse, azonban egy szférikusán nem gátolt primer vagy szekunder bázikus amin versengeni fog a kiindulási anyag amid nitrogénjével a gyűrűzáródás megakadályozásában. Például, a piperidinnel és az n-propanil-aminnal a megfelelő amid keletkezik, és így hatásosan gátolják a gyűrű záródását, piridinnel azonban ilyen reakció nem figyelhető meg. Megfelelő amin például a terc-butil-amin, diizopropÜ- amin, trietil amin. Ezek szerkezete az amid képződés (mely egy versengő reakció) szempontjából gátolt. A szóbanforgó reakciónál előnyösen például a tercbutil-aminnal együtt előnyös aceton, etil-acetát vagy tetrahidrofurán odószert és trietil-amin alkalmazásánál aceton oldószert használunk. 8 példa Ötliteres reakcióedénybe a következő reagenseket helyezzük: 1000 ml aceton, 280 g 2-(o-karbometoxi-benzoil)-l-metil-N-fenil-hidrazino-tiokarboxamid, 8,6 ml terc-butil-amin. A reagensek körülbelül 20 perc alatt teljesen feloldódnak. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, miután a reaktorban kismennyiségű szilárd anyag figyelhető meg. Két liter vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet, mely 35 °C hőmérsékletű, 10 °C-ra lehűtjük, és a kivált szilárd terméket szűréssel elválasztjuk. A szűrőn lévő terméket vízzel, majd izopropil-alkohollal és újból vízzel mossuk, szárítószekrényben 50 °C szárítjuk, és ily módon 213,1 g terméket nyerünk (84%-os kitermelés), melynek olvadáspontja 155-156 °C (boml.). A jelen eljárásnál alkalmazott karbometoxi-benzoiltioszemikarbazid kiindulási anyagot célszerűen úgy állíhatjuk elő, hogy a megfelelő metil-ftaloil-kloridot megfelelően tioszemikarbaziddal reagáltatjuk. A két említett reagens ismert eljárással nyerhető. Az alábbi példa az eljárást részletesebben is ismerteti. 2 - (o-karbometoxi-benzoil)-l-metil-N-fenil-hidrazino-tiokarboxamid, 45,3 g (0,25 mól)-l-metil-N-fenil-hidrazino-karboxamid és 19,8 g (0,25 mól) piridin 800 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük, és 100 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldott 49,8 g (0,25 mól) metil-ftaloid-kloridot csepegtetünk hozzá 2 óra alatt. Ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük, majd az edény tartalmát jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot egyesítjük, ennek súlya 73,3 g (85%) és olvadáspontja 153,5-154 °C. Néhány esetben, ha a fenti reakciónál a reakcióidőt meghosszabbítjuk, gyűrűzáródás is végbemegy, és jó kitermeléssel a kívánt végterméket nyerjük. Ez a módszer azonban nem minden vegyület előállítására kielégítő.
