184759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil- cefem-4-karbonsav-szérmazékok előállítására
1 184 759 2 ha Rí 2-(bifenil-4-il)-izopropoxikarbonil-csoport: Helv. Chim. Acta, 51 924 (1968); ha Rí kinol-8-il-oxikarbonil- vagy alliloxikarbonilcsoport: a megfelelő karbonáttal bázisos vizes szerves közegben reagáltatva; ha R, o-nitro-feniltio- vagy p-nitro-feniltio-csoport: L. Zervas és tsai: J. Am. Chem. Soc., 85, 3660 (1963); ha az R,NH csoportot dimetilamino-metilénimino-csoport helyettesíti: J.F. Fitt: J. Org. Chem. 42(15) 2639 (1977); ha az R,NH csoportot 4-nitro-benzilidénimino- vagy 3,4-simetoxi-benzilidénimino-csoport helyettesíti: R.A. Sirestone: Tetrahedron Lett., 375 (1972); ha R2 metoximetilcsoport: S. Seki és tsai: Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977); ha R2 terc-butil-csoport: R.J. Stedman: J. Med. Chem. 9 444 (1966); ha R2 benzihidrilcsoport: a 73/03263 sz. holland szabadalmi bejelentés szerint, és ha R2 p-nitrobenzil- vagy p-metoxibenzil-csoport: R. R. Chauvette és tsai: J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973). Azokat a XXII általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében Rí és R2 a (b) fejezetben megadott jelentésűek, egy XXIV általános képletű 7- -amino-cefalosporinnak a 4 065 620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett acilezési eljárásaival állíthatjuk elő. Azokat a XXV általános képletű savakat, amelyek képletében R5 hidrogénatom, alkil- vagy tritilcsoport, a 850 662 számú belga szabadalmi leírás eljárása szerint állíthatjuk elő. Azokat a XXV általános képletű savakat, amelyek képletében Rs vinilcsoport, a 869 079 számú belga szabadalmi leírás eljárása szerint állíthatjuk elő. Azokat a XXV általános képletű savakat, amelyek képletében R5 cianometilcsoport, a 2 812 625 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat eljárása szerint állíthatjuk elő. Azokat a XXV általános képletű savakat, amelyek képletében Rs védőcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy ilyen sav oximját — ahol R5 hidrogénatom — bármely ismert eljárással, amely a molekula többi részét nem befolyásolja hátrányosan, megvédjük. A védőcsoport elsősorban tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-prop-2-il-csoport. b) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2, R3 és n a fenti jelentésűek és R,hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy I általános képlletű vegyület—ebben a képletben R, jelentése az (a) szerinti, kivéve a hidrogénatom és II általános képletű csoportot, vagy R2 VI általános képletű csoport és R2 jelentése a megfelelő — R, csoportját, vagy adott esetben egyidejűleg R, és R^soportját eltávolítjuk. Az R, csoport eltávolítását bármely ismert módszerrel végezhetjük, amely az aminocsoport felszabadítására a molekula többi részének változatlanul hagyása mellett alkalmas. c) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 és n a fenti jelentésűek, Rt egy fenti jelentésű II általános képletű csoport, vagy a (b) fejezetben megadott jelentésű, hidrogénatom kivételével, és R2 a megfelelő jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy XXX általános képletű savat — ebben a képletben R, a fenti jelentésű — vagy a sav reaktív származékát egy I általános képletű vegyülettel — a képletben Rt hidrogénatom — vagy adott esetben ennek a vegyületnek izomer-keverékeivel reagáltatunk, majd adott esetben az így kapott oxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Az eljárást hasonló módon végezzük, mint azt, amelyet a XXÜ általános képletű vegyületeknek a XXIV és XXV általános képletű vegyületekből végzett előállítására ismertettünk, vagy a 4 065 620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. Ha szükséges, az oxid redukcióját, valamint az aminocsoport és a savcsoport védőcsoportjainak az eltávolítását hasonló reakciókörülmények között végezhetjük, mint amelyeket az I általános képletű vegyületeknek a XVI általános képletű vegyületekből végzett előállítására ismertettünk. d) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 1, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő I általános képletű vegyületet, amelynek képletében n = 0, oxidáljuk. Az oxidációt bármely ismert eljárással végezhetjük, amely nem érinti hátrányosan a molekula többi részét, elsősorban a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárással. e) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, egy II általános képletű csoport, amely csoportban IL, jelentése a fenti és Rs jelentése a vinilcsoport kivételével a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy XXXI általános képletű tiokarbamidot — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű — egy XXXII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R2 jelentése az a) szerinti, R3 és n a fenti jelentésűek, R5 a fenti jelentésű és Hal klór- vagy brómatom — vagy izomerjeinek keverékével reagáltatunk, ezt követően adott esetben az így kapott szulfoxidot (ha n = 1) redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reakciót általában vizes, szerves, vagy vizesszerves közegben végezzük, például a következő oldószerek vagy oldószerkeverékek használhatók: alkoholok, például metanol vagy etanól, ketonok, például aceton, klórozott oldószerek, például kloroform vagy etilénklorid, nitrilek, például acetonitril, amidok, például dimetilformamíd vagy dimetilacetamid, éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, észterek, például etilacetát, vagy savak, például ecetsav vagy hangyasav. A reakciót adott esetben bázis, például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, alkálifémkarbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, karbonsav-alkálifémsók, például nátriumformiát vagy nátriumacetát, vagy tercier aminok, például trietilamin, trimetilamin vagy piridin jelenlétében, —30 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a reakciót bázis jelenlétében végezzük, akkor egy XXXIII általános képletű köztiterméket — ebben a képletben R2, R3 és n a korábbi jelentésűek és R4 és Rs jelen5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 5
