184759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil- cefem-4-karbonsav-szérmazékok előállítására
1 2 184 759 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 7-arnino-3-vinil-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására. Az I általános képletű vegyületekj amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, a biciklo-okt-2-én vagy biciklo- 5 -okt-3-én formában vannak jelen (a Chemical Abstracts nomenklatúrája] szerint), ha n = 0, vagy a biciklo-okt-2-én formában, ha N = 1, a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituensek cisz- vagy transz-szte- 1 reoizomer konfigurációt mutatnak, és (a) Rí hidrogénatom, II általános képletű csoport — ebben a csoportban R„ hidrogénatom vagy tritilcsoport, és Rs 1—4 szénatomos alkil- vagy vinilcsoport —, Rí jelentése továbbá tritilcsoport, ül ál- 15 talános képletű acilcsoport — ebben a csoportban R6 fenilcsoport —, IV általános képletű csoport — ebben a képletben R7 szubsztituálatlan elágazó láncú 3—4 szénatomos alkilcsoport — és R2 hidrogén- ^ atom vagy benzhidril- vagy p-nitro-benzilcsoport, vagy (b) Rí hidrogénatom vagy VI általános képletű acilcsoport — ebben a képletben Q hidrogénatom és Ar tien-2-il-, tien-3-il-csoport—, VIH általános képle- 25 tű acilcsoport — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű és B (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-amincsoport — és R2 p-nitro-benzil- vagy benz-hidrilcsoport vagy hidrogénatom és R3 X vagy XI általános képletű csoport, ezekben a csoportokban ^ R3 1—4 szénatomos alkil- vagy toluilcsoport és R3’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-csoport. Megjegyezzük, hogy az alkilcsoportok — amennyiben 35 más megjelölés nincs — egyenes vagy elágazó láncúak. Megjegyezzük továbbá, hogy a biciklo-okt-2-én és biciklo-okt-3-én-izomerek és/vagy cisz- és transz-izomerek keverékeinek előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik. 1 A leírásban E jelzi a transz-sztereoizomer konfigurációt és Z a cisz-sztereoizomer konfigurációt. Megjegyezzük továbbá, hogy a II általános képletű csoport —OR5 része lehet szín-; vagy anti-helyzetben. 45 Ezeknek az izomereknek és keverékeinek az előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A szín-forma a üa általános képlettel és az anti-forma ' a üb általános képlettel szemléltethető. ^.0 a) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 és n a fenti jelentésűek, Rí és R2 jelentése a fenti (a) szerinti, kivéve R! hidrogénatom jelentését, vagy R, VI általános képletű acilcsoport — amelynek képletében Q hidrogénatom és Ar 55 tien-2-il- vagy tien-3-il-csoport vagy VIII általános képletű acilcsoport, amelynek képletében Ar a fenti jelentésű és B (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport — és R2 jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy R3S03H vagy R3’COOH általános képletű sav XII, XIII, XIV vagy XV általános képletű aktivált alakját — a képletben R3 és R3’ a fenti jelentésűek és Hal halogénatom I — egy XVI általános képletű vegyülettel — ebben a képlet-1 ben n a lenti jelentésű, és a vegyület a 3-oxoetil-biciklo-155-okt-2-én vagy -biciklo-okt-3-én, vagy 3-oxoetilidén-biciklo-oktán formában van, ha n = 0, és a 3-oxoetil-biciklo-okt-2-én vagy 3-oxoetidilén-biciklo-oktán formában n = 1, és R, a fenti jelentésű, kivéve egy olyan II általános képletű csoportot, amelynek képletében R, hidrogénatom, és R2 hidrogéntom kivételével a fenti jelentésű —, vagy izomerjeinek keverékével reagáltatunk, ezt követően adott esetben az így kapott szulfoxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat a II általános képletű csoport aminocsoportjáról és/vagy adott esetben a savcsoportról is eltávolítjuk, s így olyan I általános képletű terméket kapunk, amelynek amino- és/vagy savcsoportja szabad. A reakciót általában egy XVII általános képletű tercier bázis — ebben a képletben Xi, Y, és Z, alkil- vagy fenilcsoportok, vagy adott esetben ezek közül kettő a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képez —, például trietilamin vagy dimetilanilin jelenlétében, klórozott szerves oldószerben, például metilénkloridban, észterben, például etilacetátban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, amidban, például dimetilacetamidban, dimetilformamidban vagy hexametilfoszforotriamidban, továbbá acetonitrilben vagy N-metil-pirrolidonban, vagy közvetlenül egy bázisos oldószerben, például piridinben, vagy vizes szerves közegben, lúgos kondenzálószer, például alkálifémhidrogénkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, —78 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőfoka közötti hőmérsékleten végezzük. Ahol szükséges, ott a reakciót nitrogénatmoszférában végezzük. Az S-oxid redukcióját a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint végezhetjük. A II általános képletű csoport aminocsoportjának és a savcsoportnak a védőcsoportját egy vagy két műveletben távolítjuk el. A védőcsoportokat például a következő eljárásokkal távolíthatjuk el. 1. Az aminocsoportok védőcsoportjainak az eltávolítása. Terc-butoxikarbonil-, tritil-, p-metoxi-benziloxi-karbonil- vagy formilcsoport esetében a védőcsoportot savas közegben távolítjuk el. Ilyenkor előnyösen trifluorecetsavat használunk, és az eljárást 0—20 °C hőmérsékleten végezzük; vagy vízmentes vagy vizes hangyasavat, vagy p-toluolszulfonsavat vagy metánszulfonsavat használunk acetonban vagy acetonitrilben, az eljárást 20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között végezve. A fenti körülmények között az I általános képletű terméket trifluoracetát alakjában, hangyasavval képezett szolvát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát formájában kapjuk, és ezekből az aminocsoportot felszabadíthatjuk bármely önmagában ismert eljárással, amely alkalmas arra, hogy egy amint valamely sójából, a molekula többi részének érintése nélkül előállítsunk. Az eljárást elsősorban úgy végezzük, hogy a vegyületet ioncserélő gyantával vagy szerves bázissal kezeljük. 2
