184753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enamin származékok előállítására
1 2 184.753 A találmány tárgya új javított eljárás enamin-származékok előállítására. Mostanában kimutatták, hogy 3-hidroxi-cefaIospírinok a megfelelő szerkezetű, jelentős antibakteriális hatású 3-alkoxi- és 3-klór-származékokká átalakíthatók (1 454 399 és 1456 221 számú Egyesült Királyság-beli, valamint 4 064 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). Fentiek alapján jelentős erőfeszítések történtek 3-hidroxi-cefalosporinok gazdaságos előállítására. Az irodalmi eljárások közül a 4 079 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 17-III. példájában ismertetett eljárás valószínűleg a legkedvezőbb, amelyet az A reakcióvázlaton mutatunk be. Az ábrán R para-nitro-benzil-észter védőcsoportot jelent. Jóllehet az V képletű 3-hidtoxi-celasporin származék előállítására ez az út igen értékes, azt tapasztaltuk, hogy az 1 képletű enol-vegyület funkcionalizálásával kapott II képletű vegyület hozamát jelentősen (mintegy 10%-kal) rontja a VI képletű C-mezil származék képződése. Emiatt egyrészt az V képletű vegyület hozama 10%-kal csökken, másrészt a nem kívánt C-mezilezett vegyület képződése tisztítási problémát okoz a II és VI képletű intermedierek keverékének későbbi feldolgozása során, illetve az V képletű 3-hidroxi-cefém vegyület szintézisében az utolsó reakciólépések sztöchiometriáját kedvezőtlenül befolyásolva okoz problémát. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az 1 képletű enol íunkcionalizálása kizárólag az oxigénen megy végbe, ha metán-szulfonil-klorid helyett a VII általános képletű foszfor-reagenst használjuk. A VII általános képletben Ra és azonos vagy különböző, adott esetben 1—3 1 —4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil- vagy fenoxi-csoportot, vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos cikloalkoxicsoportot, klór- vagy brómatomos jelent, X klór- vagy brómatomos, nitril- vagy azidocsoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy (í) Ra és Rb közül az egyik halogénatomtól eltér, és (ii) ha X nitril- vagy azidocsoportot jelent, akkor Ra és R& azonos vagy különböző fenoxi-, 3—8 szénatomos cikloalkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. , Előnyösen a VII általános képletben Ra és Rb egy-három 1 -4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénnel és nitrocsoporttal helyettesített fenoxicsoportot, vagy 1—4 szénatomos alkoxívagy 3-8 szénatomos cikloalkoxi-csoportot, x bróm- vagy klóratomot jelent. Megállapítottuk, hogy az így képződött vegyület enyhe körülmények között, jó hozammal alakítható át a megfelelő enamínná. Az enamin-származék a 4 079 181 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett reakciókörülmények között alakítható át az V képletű megfelelő 3-hidroxi-cefémszármazékká. Miután a cefalosporinok előállítási költsége rendkívül magas, ezért a hozamoknak már néhány százalékos növelése is jelentősen befolyásolja az előállítás gazdaságosságát. A találmány tárgya közelebbről eljárás a IX általá10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 nos képletű enamin-származékok - a képletben R" jelentése a gyűrűn nitrocsoporttal helyettesített feniI-(I-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, benzhidrilcsoport, a gyűrűn 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos tartalmazójalkilcsoport vagy trihalogén-(l—4 szénatomot tartalmazójalkilcsoport, RJ jelentése fenil-(í-4 szénatomos tartalmazójalkil- vagy fenoxi-(l—4 szénatomos tartalmazój-alkilcsoport, továbbá ív és R6 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 6-tagú telített és adott esetben további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek — előállítására. A .találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely XI általános képletű enol-vegyületet - a képletben R^ és R“5 jelentése a fenti — egy VII általános képletű foszfor-reagenssel — a képletben Ra, R& és X jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, és egy így kapott XII általános képletű vegyületet — a képletben R^ R , Ra és Rb jelentése a fenti — valamely HNR^R6 általános képletű aminvegyülettel — a képletben R^1 és R° jelentése a fenti — továbbreagállatunk. A XI általános képletű enol VII általános képletű foszfor-reagenssel, illetve a XII általános képletű termék HNR^R° képletű aminnal végbemenő reakciója önmagában is új. Az egyszerűbb ábrázolás és megértés kedvéért az oldalláncban kettős kötést tartalmazó vegyületeket csak az egyik sztreoizomer formájában tüntettük fel. Nyilvánvaló, hogy e vegyületek az alternatív izomer alakban is létezhetnek, és ahol ez fennáll, ott az alternatív formákkal végzett eljárás is a találmány oltalmi köréhe tartozik. ív előnyösen benzil- vagy fenoxi-metil-csoportot (PhOCH2-) jelent. A IX általános képletű vegyületet a 4 079 181 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett reagensekkel és a megadott reakciókörülmények között halogénezhetjük. Halogénező szerként kationos vagy gyökös halogénező ágenst, vagy ekvivalensüket használhatjuk. Ilyen halogénező szerek pél dául: l.X12,BrCl,lBr,C6H5I.XI CsHsN.NXi.X12,C-HcN(CHo),.HX1^19> (alkil), ^ 2S04.HX’,Cu^ V. " " 2. OX* (alkil)OX1 HOX1, (acil)OX1. 3. =NXr (alkil^NX1 xh, NOoX1, (acil)NHX1 (acilWÍX1 4. -SX1 SX 2, M i. 5. -CX1, X12, CHOCH3fCX14, a-haloketonok, a-haloszulfonok vagy más hasonló reagensek, ahol az alkil- és acilcsoport 1-4 szénatomos csoportot, X klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen brómatomot jelent. Abban az esetben, ha halogénező szerként gyökös halogént használunk, a reakciót hővel, fénnyel, peroxíddal (pl. persavval, peroxiddal, hidroperoxiddal stb.), azo-vegyülettel (pl. azo-bisz-izobutironitrillel) vagy más gyökképzővel iniciálhatjuk. Ha kationos halogénező ágenst használunk halogénező szerként, úgy a reakciót előnyösen savmegkötő reagens jelenlétében végezzük (szerves vagy szervetlen bázist, pl. nátrium-karbonátot, piridint.kinolínt, luti-2
