184735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-oxo- PGE1-sorozathoz tartozó új prosztaglandin-származékok előállításársa
1 Az R1 helyén alkilcsoportot jelentő (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon lúgos közegben R1 helyén hidrogénatomot vagy kationt tartalmazó (I) állalános képletű vegyületekké szappanosíthatjuk el, például nátriuinliidroxiddal vagy káliumhidroxiddal, rövidszéniáncú alkoholban, például metanolban vagy éterben, például dimetoxietánban vagy tetrahidrofuránban, adott esetben víz jelenlétében. Előnyösen ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben vett alkálihidroxidot használunk, úgyhogy az oldószer lepárlása után az (I) általános képletű vegyidet alkálisóját kapjuk, (R1 = alkálifémion). Az alkálikationt ioncserélővel a szokott módon bármilyen kationra felcserélhetjük. Ehhez az (I) általános képletű vegyület alkálisójának oldatát kationcserélővei, például Amberlite CG-50-el vagy Dowex CCR-2-vel töltött oszlopon engedjük keresztül. A kationcserélő a kívánt kationnal, például ammóniumionnal, amely primer-, szekunder- vagy tercier aminból vezethető le, telített. A kívánt sót az eluátum bepáriásával kapjuk. (A (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületeket a prosztaglandin nomenklatúra szerinti 15-szénatomhidroxilcsoportjának helyzetére vonatkoztatva diasztereomerelegy formájában tiszta a- vagy 0-izomer formájában vagy optikailag aktív antipódok formájában használhatjuk a következő reakciókban. A sztereoizomerek, illetve az optikailag aktív antipódok szétválasztását azonban minden következő reakciólépés után is elvégezhetjük. E szerint a fent leírt reakciókat végezhetjük diasztereomer elegyekkel, tiszta diasztereomerekkel vagy optikailag aktív antipódokkal egyaránt. Ha az egyes reakciótermékekeket nem kapjuk elég tiszta formában, hogy felhasználhatók legyenek a következő reakciólépésben, akkor ajánlatos tisztításnak alávetni az elegyet, pl. oszlopkromatografálással, vékonyréteg- vagy nngynyomású-folyadékkromatografálással. A találmány szerinti eljárással a példákban megnevezett vegyületeken kívül különösen a következő vegyületek állíthatók elő: 17-(2-tienil)-18,l 9,20-trinor-6-oxo-PGEj, 16- (2-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-6-oxo-PGEj-metilészter, 17- (3-furil)-l 8,19,20-trinor-6-oxo-PGEj, 15-ciklopentil-16,17,28,29,20-pentanor-6-oxo-PGEj 17-oxa-6-oxo-PGE, -metilészter, 1 6,16-dimetil-l 7-oxa-21 -homo-6-oxo-PGE., 17-oxa-l 6,16,19-trimetil-6-oxo-PGEj -n-butilészter, 16.16- dimetil-l 8-oxa-21-homo-6-oxo-PGEi, 19-oxa-6-oxo-PGEj -Etilészter, 16,96-dietil-19-oxa-6-oxo-PGE,-metilészter, 19-oxa-l6.16, 20,20-tetrametil-6-oxo-PGE|-izopropilészter, 18,18-dimetil-l 9,-oxa-6-oxo-PGE,, 16.16- dimeti)-20-oxa-21-homo-6-oxo-PGEj -metilészter. Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a trombocitaaggregációt, elernyesztik az érfalakat, különösen a koronáriaartériák esetében, valamint vérnyomáscsökkentő tulajdonságokat mutatnak. Ennélfogva gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökken2 tőként történő alkalmazásakor a napi dózistartomány 0,001 mg-0,1 mg/kg előnyösen 0,005 mgj-0,1 mg/kg között változhat, intravénás adagolásnál, illetve a napi dózistartomány 0,001 mg — 1 mg/kg előnyösen 0,05—1 mg/kg orális adagolás esetén. Az érfal relaxálásához különösen a koszorúér artériák esetében, valamint a trombocita aggregáció gátlásához részben alacsonyabb dózisok is elegendők. Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak szabad sav vagy fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves sóik, valamint észtereik formájában is. A savakat és sókat, illetve észtereket vizes oldataik vagy szuszpenziójuk vagy farmakológiailag elfogadható szerves oldószerekkel, például ! vagy többértékű alkoholokkal, például etanollal, etilénglikollal, vagy glicerinnel, olajokkal, például napraforgóolajjal vagy csukamájolajjal, éterekkel, pl. dietilénglikoldimetiléterrel, vagy poliéterekkel, pl. polietilénglikollal, készített oldat vagy szuszpenzió formájában és más farmakológiailag megfelelő polimer hordozók, például polivinilpirrolidon jelenlétében kerülhetnek felhasználásra. A gyógyászati készítmények a szokásos gaienikus infúziós vagy injekciós oldatok és tabletták, vala.. mint helyileg alkalmazható készítmények, például krémek, emulziók, kúpok vagy aerozolok formájában állíthatók elő. Az új vegyületeket más hatóanyagokkal is kombinálhatjuk. Erre a célra megfelelő anyagok például a legtágabb értelemben vett vérkeringésre ható szerek, például szívglikozidok, mint Digitoxin, szimpatomimetíkumok, például szuprifen, (3-szimpatolitikumok, például Inderal, koronáriaértágítók, például Chromonar vagy Prenilamin, vérnyomáscsökkentő anyagok, például Reserpin vagy Clonidin, antiarritmikumok, vérkeringésfokozó anyagok, antikoagulánsok, vagy fibrinolitikumok, diuretikumok, pl. furosemid, lipidszintcsökkentők, prosztagl an dinok vagy prosztaglandinantagonisták vagy prosztaglandin-bioszintézisgátlók, például nem-szteorid alapú gyulladásgátlók, tromboxán- szintetázgátlók, pszichofarmakumok, pl. vitaminok. A (II), (III) és (IV), (V) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmas új értékes közbenső termékek. 1. példa a) 5-Jód-l6-(3-tieniloxi)-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil-oxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGIi -metilészter (II) 450 mg (0,84 mmól) 5-jód-l 6-(3-tteniloxi)-l 7,18- -19,20-tetranor-PGIj-metilésztert 6 ml abszolút metilénkloridban oldunk. Ezután 84 x 5 = 420 mg (5 mmól) desztillált dihidropiránt adunk hozzá, valamint egy késhegynyi kb. 5 mg p-toluolszulfonsavat, majd 1 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A reakció befejezése után a metilénklorid fázist telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal savmentesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Termelés 0,57 g világossárga olaj (II) vékonyrétegkromatográfia: etilacetátban Rf = 0,9. Foszformolibdénsawal megfestve és a lemez 100°C- ra melegítve: NMR-értékek CDCU-ban: 1,0-2,8 (m, 24H) -CH-,-, CH-, 3,6 (s, 3H), OCH~, 3,9 (d, 2H), -CH-,-0-184.735 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
