184729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fém-olefin-vegyületek előállítására
1 2 (3g) általános képletű vcgyületeket azután egy savval reagállatva, a korábban, a (3a)-(3c) és (3d) és (3e) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban leírt módon átalakítjuk a kívánt (4) általános képletű 21- -aldehiddé. A (3a)-(3g) általános képletekben a C2Q-helyzetű kettős kötés mindig transz-helyzetben van feltüntetve. A (1IIA) és (IIIB) általános képletű fém-olefin-vegyület ciSz-transz elegy, a C2Q-kettős kötés helyzete szerint a (3a)-(3g) általános Képletű vegyületek is cisz- és transz-vegyületek elegyei lesznek. Ha a kiindulási anyagként-használt (III) általános képletű fém•olefin-vegyület transz-izomer, természetesen a C^qhelyzetű kettős kötés is transz-helyzetű lesz. A leírasben és a példákban, ha a C2Q-helyzetű kettős kötés helyzetét nem specifikáljuk, geometriája megegyezik a kiindulási anyagként használt (III) általános képletű fém-olefin-evegyület geometriájával. Az, hogy a C20.2i kettős kötés a (3) általános képletű vegyületekben cisz-transz vagy csupán transz-geometriájú, nem nagyon jelentős, mert savas hidrolízissel mindkét izomer azonos (4) általános képletű 21-aldehiddé alakul, amely maga két geometriai izomer formájában létezik. Megjegyezzük, hogy a (4) általános képlet mindkét izomer 21-aldehid-vegyületet szemlélteti. Itt sem fontos, melyik 21-aldehid izomert kapjuk, mert mindkettő azonos 16-telítetlen pregnán-vegyülethez (/5/ általános képlet) vezet. A (3a)-(3d) általános képletű vegyületek savas hidrolízise során a (4) általános képletű 21-aldehidekké a védőcsoportot valamennyi vegyületről eltávolítjuk, függetlenül attól, hogy ezek éterként, enaminként vagy ketál formában voltak védve, és a kívánt (4) általános képletű 21-aldehidet 3-keto-vegyületként kapjuk. A (3b), (3d) és (3g) általános képletű vegyületeknél, ha a reakcióközeg egy kissé túl savas, semlegesíteni kell egy bázissal, mindaddig, míg a pH körülbelül 3—4 lesz, mert ez a pH-tartomány bizonyult előnyösnek az cnamin védőcsoport eltávolításához. A (4) általános képletű 21-aldehideket úgy alakítjuk át a megfelelő (5) általános képletű 16-telítetIen-pregnánokká, hogy egy R^jCOOH általános képletű karbonsav alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójával reagáltatjuk őket, poláros szerves oldószerben. Ha a (4) általános képletű 21-aldehid a C.-helyzetben telített (/4a/ általános képlet), a kapott (5) általános képletű 16-tclítetlen pregnán közelebbről a megfelelő, Cjhelyzetben telített, 16-telítetlen (5a) általános képletű pregnán. Ha a 74) általános képletű 21-aldehid közelebbről egy A1 " -vegyület, amely a (4b) általános képlettel írható le, a megfelelő (5b) általános képletű A - -16-helyettesítetlen pregnánt kapjuk. A 16- helyettesítetlen pregnánok, tehát az (5) általános képletű vegyületek mindkét, (5a) és (5b) általános képletű 16-telítetlen pregnánt felölelik. R21 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. Az R2]COOH általános képletű savak alkalmas sói közé tartozik például a kálium-acetát, nátrium-acetát, magnézium-propionát, kalcium-butirát és nátrium-ben/.oát. Szerves oldószerként például dimetil-formamid, piridin, tetrahidro-furán.dimetil-acetamid alkalmazható. Előnyös oldószer a dimetil-formamid, míg sóként előnyösen nátrium- vagy kálium-acetátot használunk. A reagáltatást 50-200 °C-on, előnyösen 100 -150 °C-on végezzük, az adott (4) általános képletű 21-aldehidtől, a sótól és az oldószertől függően 4-8 órán keresztül. A legcélszerűbben úgy járunk el, hogy kristályos (4) általános képletű 21-aldehidet lassan dimetil-formamid és etil-acetát elegyéhez adjuk, 120^ körüli hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiás úton követjük, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva. Amikor a reakció teljessé vált, az elegyet lehűtjük és hozzáadjuk a szerves oldószert, például toluolt. Az elegyet kétszer 5%-os vizes nátrium-klorid oldattal extraháljuk és kétszeri szerves oldószerrel visszamossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Az (5) általános képletű 16-telítetlen pregnánhoz jutunk (lásd 8. példa). Az (5) általános képletű 16-telítetlen pregnánok számos gyulladáscsökkentő szteroid-vegyület szintézisében használhatók fel. Ha az R^ és szubsztituens hidrogénatom és a végtermékben ezeken a helyeken hidrogéntől eltérő szubsztituenseket kívánunk, ez minden további nélkül megvalósítható, szakember számára jól ismert módszerekkel, anélkül, hogy a találmány alapgondolatától eltérnénk. Ha aCj helyzetben nincs telítetlenség, és ebben a helyzetben telítetlen vegyületre van szükség, a vegyület ismert módszerekkel dehidrogénezhető. Ha az illetve Rig helyzetben helyettesítésre, a Cj vagy Coqjyhelyzetben telítetlenségre van szükség, a megfelelő szubsztituensek a szintézis megkezdése előtt bevezethetők az (I) általános képletű 17-keto-szteroidokba, és így megfelelően helyettesített vegyületeket kapunk. Különösen az (5) általános képlet alá eső 21-acetoxi-pregna-4,9(l 1), 16-trién-3,20-dion hasznos intermedier a kereskedelmileg értékes szteroidok előállításában. Szakember számára jól ismert, hogy az (5) általános képletű 16-telítetlen pregnánok átalakíthatok 16a-hidroxi, 16a-metil- és 160-metil-szteroidokká. így például a 2 864 834. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a J. Am. Chem. Soc. 78, 5693 (1956) cikk olyan eljárásokat ismertetnek, amelyekkel 21 -acetoxi-pregna-4,9(l 1),16-trién-3 20- -dion átalakítható 9a-fluor-l 10,16a,17a,21-tetrahidr oxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionná (triamcinolon). J.S. Mills és misai: a J. Am. Chem. Soc, 82, 3399(1960) cikkben olyan módszert írnak le, amellyel a 21-acetoxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion könnyen átalakítható 6a,9a-difluor-l 10,16a,17a,21-tetrahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-16,17-acetonid-dé (fluoxinolon-acetonid). A 3 923 985. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan módszert ismertet, amellyel a 21 -acetoxi-pregna-1,4,9( 11 ), 16-tetraén -3,20dion-ba egy 16a-metil-csoport építhető be, és így 21-acetoxi-16a-metil-pregna-l,4,9(l l)-trién-3,20-dion állítható elő. A kapott vegyület szakember számára jól ismert módszerekkel könnyen átalakítható 16a-meti!-szteroidokká, így például 6a-fluor-l lß,l7a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-ná (parametazon) és 6a,9a-difluor-l 10,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-ná (flumetazon). Ha a leírásban adott szénatomszámú alcsoportokról beszélünk, a kifejezés magába foglalja az alkilcsoportok izometjeit is, ha ilyenek léteznek. 184.729 6 10 ■ 5 ?0 25 30 35 40 45 50 55 60 5
