184727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-imidazolil-alkil)-indolszármazékok előállítására
1 2 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban 1,97 g 3-(l-imidazoiil-metil)-indolt oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Adagonként keverés közben 0,55 g 50%-os olajos diszperzió alakjában lévő nátrium-hidridet adagolunk, majd 30 percen át 0 C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Vízmentes N, N-dimetil-formamidban 1,83 g 3-klór-propion-anilidet oldunk, az oldatot cseppenként,keverés közben hozzáadjuk az előző reakcióelegyhez. Az elegyet 0 C hőmérsékleten két órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Desztilláljuk a reakcióelegyet, a desztillációs maradékhoz vizet adunk. Szűréssel elkülönítjük a szilárd halmazállapotú terméket, a szennyeződések eltávolítására kloroformmal mossuk, metanolból kikristályosítjuk a terméket. Ilymódon 1,20 g, 254—255 °C hőmérsékleten olvadó 1-[2-(N-fenil-karbamoil)-etil]-3-(l-imidazolil-metilj-indolt kapunk. Elemanalízis C0i H^QN^-ra számított:C: 73,23, H: 5,85, N: 16,27% mért: C: 73,14, H: 5,82, N: 15,88%. 42. példa Az l-[2-(5-tetrazolil)-etil]-3-(l-imidazolil-metil)-jndol előállítása 25 ml N,N-dimetil-formamidban 2,50 g 1-ciano-etil-3-(l-imidazolil-nretil)-indolt, 3,25 g nátrium-azidot és 2,67 g ammónium-kloridot oldunk, a reakciót gőzfürdőben 18 órán át hevítjük, majd desztilláljuk. A száraz desztillációs maradékhoz vizet adunk, majd 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Egyesítjük a kloroformos extraktumokat, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként gumiszerű terméket kapunk. Ezt szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és metanol 15:1 arányú elegyével végezve kezdetben szennyeződések oldódnak le az oszlopról, majd a tiszta termék. A terméket tartalmazó frakciókat desztillálva desztillációs maradékként gumiszerc anyagot kapunk, ez állás közben kikristályosodik. A szilárd halmazállapotú terméket nyomnyi mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetátból kikristályosítva O, 45 g. 180-181 °C hőmérsékleten olvadó l-[2-(5- -tetrazolil)-eti]]-3-(l -imidazolil-metilj-indolt kapunk. Elemanalízis C, ] ^Ny-re számított: C: 61,42, H: 5,15, N: 33,43% mért: C: 61,43, H: 5,25, N: 33,59%. 43. példa Az l-[4-(5-tetrazolil)-benzíl]-3-(l-imidazolil-metil)-indol előállítása A 42. példában megadottak szerint eljárva l-(4- -ciano-benzil)-3-(l -imidazolil-metilj-indolt nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal kezelünk, amiután 187 188 °C hőmérsékleten olvadó (etanol és etilacetátból való kristályosítást követően) l-[4-(5-tetrazoli! ) benzil]-3-(l-imidazolil-metil)-indolt kapunk. Elemanalízis C70H1iNy-re számított: C:67,59, H: 4,82, N: 27,58% mért: C: 67,27, H:4,66, N: 27,53%. 44. példa Az I-(2-hidroxi-etil)-3-(l-imidazolil-metil)-indol előállítása 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,42 g l■etoxi-karbonil-metíl-3-(l-imidazolil-metil)-indolt szuszpendálunk és a szuszpenziót adagonként kevertetés közben lííium-alumínium-hidridhez adjuk vízmentes nitrogén atmoszférában. Visszacsepegő hűtő alatt forraljuk keverés közben a reakcióelegyet 6 órán át, majd lehűtjük és további 0,19 g lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá. Keverés közben további 3 órán át hevítjük visszacsepegő hűtő alatt a reakcióelegyet, majd ezt követően lehűtjük. Keverés és hűtés közben óvatosan 0,4 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 0,4 ml 5 n nátrium-hidroxidot, végül 12 ml vizet. Szűrjük a reakcióelegyet, a szűrletet desztilláljuk. A desztillációs maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform és metanol 20:1 arányú elegyével végezzük., A kapott szilárd halmazállapotú terméket etil-acetát és 60—80 °C hőmérsékleten forró benzin elegyéből kikristályosítjuk, ily módon 0,55 g, 134-135 °C hőmérsékleten olvadó l-(2-hidroxi-etil)-3-(l-imidazolil-metil)-indolt kapunk. Elemanalízis C. , rH-D-ra számított: C: 69,69, H: 6,27, N: 17,42% mért: C: 69,75, H: 6,25, N: 17,46%. 45. példa Az 1 -(4-/2-piridil-karbamoil/-benzil)-3-(l -imidazolil-metil)-indol előállítása 1,50 g l(4-karboxi-benzil)-3-(l-imidazolil-metil)-indolt és 0,97 g N,N’-karbonil-diimidazolt elegyítünk 10 ml dioxánban, majd visszacsepegő hűtő alatt egy órán át melegítjük az elegyet tiszta oldat előállítására. Ezután 0,94 g 2-amino-piridint adunk az elegyhez, majd további 1,5 órán át folytatjuk a visszacsepegő hűtő alatt való hevítést. Ezután desztilláljuk a reakcióelegyet a desztillációs maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel alaposan mossuk és nátrium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer eltávolítását követően olajos desztillációs maradékot kapunk, ez éteres kezelést követően kristályosodik. A terméket izopropanolból átkristályosítva 0,45 g, 191—193 °C hőmérsékleten olvadó l-[4-(2-piridil-karbanroil)-benzil]-3-( 1 -imidazolil-metilj-indolt kapunk. Elemanalízis C25H71 N^O-ra számított: C: 73,69, H: 5,18, N: 17,19% mért: C: 73,22, H: 5,44, N: 16,86%. 46. példa Az 1 -[4-(2-tiazolil-karbamoil)-benzil]-3-( 1 -imidazolil-metil)-indol előállítása A 45. példában megadottak szerint eljárva l-(4- -karboxi-benzil)-3-(l-imidazolil-metil)-indolt N,N - -karbonil-diimidazollal, majd 2-amino-tiazolillal reagáltatunk, a terméket aceton és víz elegyéből kikristályosítva 197—199 °C hőmérsékleten olvadó l-[4-(2- -tiazolil-karbamoil)-benzil]-3-(l-imidazolil-metil)-indolt kapunk. Elemanalízis ^23^19^50$ x H7O számított: C: 64,03, II: 4,91, N:í 6,24% mért : C: 64,02, H: 4,58, N: 16,50%. 47. példa Az 1 -[4-(2-nirimidinil-karbamoil)-benzil]-3-(l -imidazolil-metilj-indol előállítása A 45. példában megadottak szerint eljárva I-(4- -karboxi-benzil)-3-(l-imidazolil-metil)-indolt N,N-karbonil-díimidazollal, majd 2-amino-pirimidinnel kezelünk, a terméket etanol és éter elegyéből kikristályosítjuk, amikor 194-197 °C hőmérsékleten olvadó 1 -(4-{ 2-pirimidini|-karbamoil)-benzil)-3-(l -imidazolil-metilj-indolt kapunk. Elemanalízis C24H7qN^O x 0,5 l^O-ra számított :C: 69,04, H: 5,07, N: 2<f,l3% mért: C: 69,02, H: 4,96, N: 20,07%. 184.727 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 r 55 60 11
