184721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus tioindazol-származékok előállítására
1 2 A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. Nevezett fázisból az 1. kiviteli példában leírt módon kicsapjuk a hidrokloridot. Kitermelés: 4 g (65%), op.: 150-153 °C. 10. példa a) 2-Benzil-3-(3-hidroxi-propil-tio)-indazol 0,92 g (0,04 mól) nátrium 100 ml abszolút etanollal készült oldatához 9,6 g (0,04 mól) 2-benzil-indazolin-3-tiont adunk. Az etanolt gőzfürdőn vákuumban eltávolítjuk, és az így nyert száraz nátriumsót 50 ml 3-klór-propanolban szuszgendáljuk. Az elegyet 3 órán át keverés közben 180 C-os fürdőben hevítjük. A hevítés után az elegyet vízbe öntjük, és éterrel ex ti ali áljuk. Az éteres extraktumot megszárítjuk, az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk 130 °C-os fürdőben végzett melegítés közben, hogy a 3-klór-propanol azon fölöslegét is eltávolítsuk, amelyet az éter extrahált. Az olajos maradékot szilikagél-osziopon etilacetát aluenssel végzett kromatografálással tisztítjuk. Az ílymódon nyert olaj (7,3 g, kitermelés 61%), amely desztilláció során bomlásra hajlamos, elemeiítár- és magmágneses rezonancia-spektrum alapján gyakorlatilag tiszta 2-benzil-3-(3-hidroxi-propil-tio)-indazolnak bizonyul. b) 2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid 3 g (0,01 mól) 15 ml piridinben oldott, előzőek szerint előállított terméket 1,9 g (0,01 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük, és a kiváló olajat etil-éterrel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után nyert olajat 20 ml 10% (0,044 mól) dimetil-amin-tartalmú toluolban oldjuk, és a nyert oldatot 16 órán át bombacsőben 120 °C-on melegítjük. A melegítés után a toluolos oldatot azonos térfogatú 2 n sósavval extraháljuk, és nátríum-hidroxiddal mcglúgosítjuk. A kiülepedő olajat éterrel extraháljuk, és az éteres oldatba gázalakú sósavat vezetünk. A kicsapódó hidrokloridot szűrjük és izopropanol-izopropiléter elegyből átkristályos ltjuk. Kitermelés: 2 g (55%), op.: 149-152 °C. 11. példa 2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid Alkalmas méretű Pyrex-csőbe 2,5 g (0,012 mól) diciklohexil-karboxiimidet, 2,96 g (0,01 mól) 2-benzil-3-(3-hidroxi-propil-tio)-indazolt és 25 mg réz(l)-kloridot töltünk. A reakcióelegyet nitrogén alatt 2 úrán át 120 °C-ra melegítjük. 20 ml 10%-os toluolos dimetil-amin (0,044 mól) oldatot adunk hozzá. A csövet leforrasztjuk. és 9 órán át 130 °C-on hevítjük. A hevítés után a csövet kinyitjuk és a reakcióelegyet toluollal hígítjuk, majd 2 n sósavval extraháljuk. A savas oldatot meglúgosítjuk, és a kiváló olajat éterrel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot vízmentes éterben oldjuk, és az 1. kiviteli példában leírt módon a hidrokloriddá alakítjuk át. Kitermelés: 1,8 g (49,5%), op.: 151-153 °C. 12. példa 2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid 7,6 g (0,06 mól) 3-klór-propionil-kloridot cseppenként, keverés közben 60 ml 10%-os toluolos dimetilamin (0,12 mól) oldathoz adunk jeges jeges vízhűtés mellett. 1 órás keverés után az elegyet jeges víz hűtésének folytatása mellett az oldatot leszűrjük (A oldat). 13,15 g (0,05 mól) az 1. kiviteli példa szerint előállított 2-benzil-indazolin-3-tion-Na só 100 ml toluollal készült és forrásig melegített szuszpenziójához egy fél óra alatt cseppenként hozzáadjuk az A oldatot. Az elegyet további 5,5 órán át visszafolyató hűtő felhasználása mellett forraljuk, hűtjük, és vízzel mossuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradék (16,6 g, 89% kitermelés) a (IX) képlet szerinti szerkezettel jó egyezésben lévő magmágneses rezonancia-spektrumot mutat. 4,5 g (0,01 mól) előzőek szerint előállított terméket 20 ml vízmentes éterben oldunk. Ezt az oldatot cseppenként keverés és jeges víz hűtés közben 0,4 g (0,01 mól) LiAlH4 40 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójához adjuk. A hozzáadás után az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hidrid fölöslegét a szokásos módon elbontjuk, és a hidroklorid a nyert éteres oldatból kicsapódik. Kitermelés: 3,2 g (88,5%), op.: 151-152 °C. 13. példa 2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-szulfinil)-2H-indazol 16,2 g (0,051 mól) 2-benzíl-3-(3-klór-propil-tio)-indazolt 100 ml kloroformban oldunk. Ehhez az oldathoz lehűtés után 20 perc alatt részletekben 120 ml 0,5 mólos kloroformos perbenzoesav oldatot adunk. 2 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a nyert oldatot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószer eltávolítása után a kapott 2-bcnzil-3-(3-klór-propil-szulfmil)-2H-indazol hexán-etilacetát elegyből átkristályosítva 76-78 °C olvadáspontot mutat. Kitermelés: 14 g (82,3%). Az előzőek szerint előállított termék 10,1 g-ját (0,032 mól) zárt csőben 120 ”C-on 4 órán át 100 ml 5%-os dimetil-amin (0,11 mól) toluolos oldattal melegítjük. A melegítés befejezése után a toluolos oldatot vízzel mossuk, majd 100 ml n sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és nátriunr-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kiülepedő olajat éterrel extraháljuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot (7,5 g) abszolút etanolban oldjuk, és ehhez az oldathoz 2,68 g maleínsavat adunk. Az etilacetát-abszolút etanol oldószerelegyből átkristályosított maleát olvadáspontja 147-149 X. A kitermelés : 6 g (42,5%). 184.721 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
