184719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos oxipropanolamin-származékok előállítására
1 2 vadáspontú p toluolszulfonsav-2-(2-benzil-oxi-6-nitro-feni!)-etilésztert kapunk. 74 g p-toluolszulfonsav-2-(2-benzü-oxi-6-mtro-fenil)-etilésztert 2 liter etilénglikol-monometil-éterben oldunk, 5 g 10%-os palládiumos aktívszenet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 227 ml ecetsavanhidridből és 91 ml hangyasávból készült eleggyel formilezzük [C.W. Huffman, J. Org. Chem. 23, 727 (1958) szerint]. A reagáltatás után a reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és azt etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 320 ml epiklórhidrinnel keverjük össze, és 173 ml, 2 n nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá. Éjszakán át végzett keverés után bepároljuk, és a maradékot vízben és etil-avetátban oldjuk. Az etil-acetát elpárologtatása után maradék izopropilalkohollal végzett eldörzsölése és leszívatás után 15,8 g (az elméleü kitermelés 42%-a) 88—89 °C olvadáspontú 4-(2,3-cpoxi-propoxi)-l -formil-indolint nyerünk. 38. példa Tablettákat állítunk elő. Mindegyik table« 10 mg 4-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-7-metil-2-benzimidazolinon-hidrokloridot tartalmaz. A tablettákat a következő receptúra alapján állítjuk elő: 4-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil -amino] -propoxi/ -7 -me til -2 -benz -ímidazolinon-hidroklorid 10 g lak tóz 80 g keményítő 29 g magnézium-sztearát 1 g A hatóanyagot finoman porítjuk, és a laktózzal, valamint a keményítővel összekeverjük. A keveréket a szokásos módon granuláljuk. A granulátumhoz magnézium-sztearátot adunk, és a keveréket 1000 db 0,12 g súlyú tablettává préseljük. 39. példa A 23. kiviteli példában leírttal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: Kiterme- Olvadás- Termék lés az el- 1 pont °C méleti (oldószer) %-ában a) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-allil- 47 125-126-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/- (etil-acetát)-indazol 4-(2,3 -epoxi-propoxi)-indazolból és 2 -(2 -allil -fenoxi )-e til-aminb ól b) 4^/2-Hidroxi-3-[2-(2-allil- 45 137-139-oxi-fenoxi)-etil-amino]-propcxí/- (etil-acetát)-indazol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolból és 2-(2-allil-oxi-fenoxi)-etil-aminból 40. példa 4-[2-Hidroxi-3-/2-(2-allil-oxi-fenoxi)-e til-amino/-propoxi ]-ben ztriazol 6,9 g (25 mmól) 4-(2,3-epoxi-propoxi>l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazol és 9,7 g (50 mmól) 2-(2- -allil-oxi-fenoxi)-etil-amin 250 ml etanollal készített oldatát 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt oldathoz 50 ml 2 n sósav-oldatot adunk, majd 5 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 1:1 térfogatarányú etanol-etíl-acetát elegyből aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. Hozam: 4,2 g hidroklorid-származék (40%), olvadáspont: 149—150 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l -(2-tetrahidropiranil)-benztriazolt az alábbi módon állítjuk elő. 18 g 4-benzil-oxi-benztriazol és 18,8 ml 3,4-dihidro-2H-pirán 400 ml etil-acetáttal készített oldatát katalitikus mennyiségű (0,1 g) p-toluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet két alkalommal, 100-100 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. 4-Benzil-oxi-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazolt kapunk szirupszerű anyag alakjában. Hozam: körülbelül 25 g (100%). A 4-benzil-oxi-l -(2-tetrahidropiranil)-benztriazol 10 g-ját 300 ml metanolban, 0,5 g, aktív szénre felvitt palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kevés etil-acetáttal eldörzsöljük. Hozam: 3,7 g 4-hidroxi-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazol (53%), olvadáspont: 187—189 °C. Az anyalúg feldolgozásával további, nem kristályosítható terméket (izomerelegy) kapunk, amelyet szintén tovább reagáltatunk az alábbi módon. 3ß g 4-hidroxi-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazol 300 ml metanollal készített szuszpenzióját összekeverjük 8,1 ml 2 n nátrium-metilát-oldattal és szárazra pároljuk. A maradékot összekeverjük 30 ml dimetil-formamiddal és 6,3 ml epiklórhidrinnel, és az elegyet 4 órán át keverjük 70 °C-on. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot 50 ml diklór-metánban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A szirupszerű maradék 2-propanollal eldörzsölve kristályosodik. Hozam: 4,2 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazon (94%), olvadáspont: 106-109 °C. 41. példa 4-[2-Hidroxi-3-(f2-(3-acetil44iidroxi-fenoxi)--etil-amino/-propoxi]-benztriazol Az előző példában leírt módon járunk el, 6,9 g (25 mmól) 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-(2-tetrahidropiranil)-benztriazolbóI és 7,1 g (25 mmól) N-benzil-2- -(3-acetil4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminból hidrogenollzíssel végzett hasítással (hidrogénezés aktív szénre 184.719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 15
