184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás egyes optikailag jobbraforgató transz-2-helyettesített-5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-he xahidro- lH-pirido[4,3 -b jindolszármazékok előállítására és nyugtatószerekként való alkalmazására. Az 1978. május 23-án lajstromozott Német Szövetségi Köztársaság-beli P.2822465.9. számú nyilvánosságrahozatali irat ismertet többek között I általános képletű, ahol a 4a és 9b helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térállásban vannak, Xj, Yi és Zi jelentése fluoratom, n jelentése 3 vagy 4, és M jelentése karbonilcsoport vagy hidroxi-metiléncsoport indolszármazékokat is, A fenti nyilvánosságrahozatali irat szerint ezen vegyületeknek nyugtató hatásuk van. Azt találtuk, hogy azon ilyen típusú vegyületek, amelyekben az 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-il-csoport optikailag jobbraforgató, meglepően előnyös hatásúak. Az „5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3- -b]indol-2-ii-csoport” kifejezés a II általános képletű csoportot jelenti, ahol a 4a és 9b helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térhelyzetben vannak, és Xj és Y, jelentése a fenti. Azt találtuk, hogy azon I általános kepletű vegyületek, amelyek optikailag balraforgató II általános képletű csoportot tartalmaznak, lényegesen gyengébb nyugtató hatással rendelkeznek. A jelen találmány szerinti vegyületek nyugtató hatása lényegesen és váratlanul nagy mértékben felülmúlja a korábban leírt, a fentiekben említett vegyületek hatását. A találmány szerinti következő, jobbraforgató transz-5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3- -b]indol-2-il-csoportot tartalmazó vegyületek és ezek diasztereomerjei különösen előnyös nyugtató hatást mutatnak: transz- 8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2- [4 ’-hidroxi-4 ’-(p-fluor-fenil)-butil ]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol. , A találmányhoz köztitermékekként használhatjuk az optikailag jobbraforgató és racém III általános képletű, ahol a 4a és 9b helyzetben lévő szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térhelyzetben vannak, triciklusos (három, egymással kondenzált gyűrűt tartalmazó) szekunder aminokat, és ezek savad díciós sóit. A találmány szerinti nyugtatószerek az I általánoí képlettel — ahol a 4a és 9b helyzetben lévő szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térhelyzetben vannak, ezáltal a II általános képletű 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-il-csoport optikailag jobbraforgató —, és X], Yi, Zj és M jelentése a fenti, jellemezhetők. Amint ez a szakemberek számára nyilvánvaló, a 11 általános képletű csoportban, a 4a és 9b helyzetben két aszimmetrikus szénatom van, és Xs és Yj minden egyes adott jelentése mellett e csoportnak két optikailag tiszta (d- és 1-) transz-formája létezik, valamint ezen formák racém keveréke. Természetesen a II általános képletű csoport önmagában nem létezik, hanem például valamely VI általános képletű szabad bázisból származtathatjuk le, ugyanezen vegyületbűl vezethetjük le az I általános képletű vegyületeket is. Minden egyes VI általános képletű vegyületnek van egy optikailag jobbraforgató (d-)-enantiomerje és egy optikailag balraforgató (l-)-enantiomerje, valamint a d- és az 1-enantiomert egyenlő mennyiségben tartalmazó racém keverék. A jobbraforgató és balraforgató izomereket azon képességüknél fogva különböztethetjük meg, hogy különbözőképpen fordítják el a síkban polározott fény síkját. A d-forma az, amelyik a síkban polározott fény síkját jobbra forgatja el, az 1-forma pedig az, amely a síkban polározott fény síkját balra forgatja el. A d- és 1-enantiomerek egyenlő mennyiségeit tartalmazó racém keverék nem változtatja meg a síkban polározott fény síkját. Valamely, a jelen találmány szerinti vegyület jobbraforgató vagy balraforgató tulajdonságának meghatározásához 5893 Angstrom hullámhosszúságú fényt (a nátrium emissziós színképének úgynevezett D-vonalát) használjuk. Valamely fenti II általános képletű csoportot akkor tekintünk jobbraforgatónak, ha valamely VI általános képletű szabad bázis sósavas sója a síkban polározott fény síkját jobbra forgatja el. Amint ezt a P 28.22.465.9. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti, a VI. általános képletű, ahol Xj és Y! jelentése a fenti, 4a,9b-transz-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b]indolszármazékok előállítását az A-reakcióegyenlet szemlélteti. A VII és VIII általános képletű vegyületekben szereplő R2 jelentése gazdaságossági okokból előnyösen benzilcsoport. A szakemberek számára azonban nyilvánvaló, hogy R2-ként más csoportokat is alkalmazhatunk. Ilyen más csoportok lehetnek például olyan helyettesített benzilcsoportok, amelyek a benzolgyűríí helyettesítőjeként egy vagy több metil-, metoxi-, nitro- vagy fenilcsoportot tartalmaznak, továbbá R2 jelentése lehet benzhidrilcsoport is. Amint ezt a P 28.22.465.9. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahoztali irat ugyancsak részletesen leírja, a VI általános képletű szabad bázisokból a B-reakcióegyenlettel szemléltetett módon állíthatjuk elő a XII általános képletül vegyületeket. A X, XI és XII általános képletű vegyületekben X,, Yi, Zt és n jelentése a fenti. A VI általános képletű vegyületek acilezését, amelynek során a XI általános képletű köztitermékekhez jutunk, elvégezhetjük valamely X általános képletű savval vagy annak megfelelő savkloridjával vagy savbromidjával. Ezután a XI általános képletű vegyületeket lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük a kívánt XII általános képletű vegyületeket. A XII általános képletű vegyület olyan I általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben M jelentése hidroximetilcsoport. A-P28.22.465.9. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti a C-reakcióegyenlettel szemléltethető módszert is, amelynek alkalmazásával a XII általános képletű 4a,9b-transz-származékokat a megfelelő, XIV általános képletű, ahol m jelentése 2 vagy 3, dehidratált (egy mól vízzel kevesebbet tartalmazó) származékok mellett nyerhetjük. A XIII általános képletben Xj, Yj és Z, jelentése a fenti. A boránnal valamely éterszerű oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban végrehajtott reakciót, majd az ezt követő savas kezelést ugyanolyan körülmények között végezzük, mint 184.712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
