184705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-pierazino)-propil]- karbazol, valamint e vegyület sóinak vagy a sók szolvátjainak előállítására
1 2 I. táblázat Az (A) vegyület és a 9-[3-(4-metil-piperazino)-propilj-karbazol (B) vegyület aktivitásának és toxidtásának összehasonlítása Vegyület LD50 (mg/kg) Antiagrcssziós EDy0" (mg/kg) Terápiás patkány patkány index (per os) (per os) LD50/ED. A 957 48 20 B 830 75 11 A 11. táblázat összefoglalja a „karbazol” más alapvető előnyeit a B vegyülettel szemben. Egeren a .Jcarbazol” minimális dózisa, amelynél a reflex-készség csökken, körülbelül háromszoros a B vegyülethez képest. Hasonlóképpen, patkányoknál izomtónus-csökkenést figyeltünk meg a B vegyületnél, jóval alacsonyabb dózisnál, mint a „karbazol”-nál. A II. táblázatban a két vegyület és a kereskedelmi forgalomban kapható Fenitioin (DilantinK) antikonvulzív aktivitásait is összehasonlítjuk. A Fenitoin aktivitása majdnem 2,5-ször nagyobb, mint a B vegyület aktivitása és 5-ször aktívabb, mint a „karbazol ” (A vegyület). A B vegyület antikonvulzív aktivitási szintjét mellesleg említjük meg a biológiai hatás értékelésénél. Mindenesetre az, hogy a „karbazol” antikonvulzív aktivitása a B vegyület aktivitásának mintegy fele - későbbi felhasználás szempontjából — az antikonvulzív aküvitás hiányának további értékelését teszi szükségessé. II. táblázat Az A és B vegyületek és a Fenitoin néhány tulajdonságának összehasonlítása Vegyület Reflex-készség csökkenése ED. min. (mg/kg), egér, intraperitoneálisan Izomtónuscsökkenés ED .min. (mg/kg) patkány intraperitoncálisan Antikonvulzív aktivitás (MES) ED50 (mg/kg), egér, intraperiperitoneálisan A 160 125 43 B 50 50 20 Fenitoin 100-8,5 MES jelentése: maximális elektrosokk teszt (Woodbury and Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92,97 107 (1952) A technika állásához tartozó karbazoi-származék, a 9-[3-(4-metil-piperazino)-propil]-karbazoI, amelyet az előző I. és II. táblázatokban B vegyülettel jelöltünk, a korábban már referált ausztrál és francia szabadalmi leírások'7. példájában szerepel. 16. példa A) 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-dihidroklorid hemihidrátjának előállítása 1,5 1 dimetil-formamidban levő 134 g (0,8 mól) kaibazolt lassan hozzáadagoltunk 0,8 mól nátrium-hidridhez, amelyet 39 g, 50%-os ásványi olaj szuszpenzióból és 500 ml dimetil-formamidból készítettünk és a hőmérsékletet mindvégig 60 °C alatt tartottuk. Amikor már lűdrogén nem képződött, a reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdőn 5 °C-ra csökkentettük és 500 g (4,4 mól) 1,3-diklór-propánt adtunk hozzá 10 ml/perc sebességet nem meghaladó sebességgel. Miután az 1,3-diklór-propánt lassan hozzáadtuk, addig kevertük, míg az elegy hőmérséklete a szobahőmérsékletet elérte (körülbelül 1,5 óra). A reakcióelegyet a képződött nátrium-kloridtól megszűrtük, majd az oldószert vákuum-desztilládóval eltávolítottuk. Az első frakciót 70 °C-on és 300 mikronnál pároltuk le és az 1,3-diklór-propán-feIesleget újra felhasználás céljára elkülönítettük. A második frakciót 120 °C-on és 100 mikronnál desztilláltuk. A reagálatlan karbazol és egyéb melléktermék 38 g. A 145 °C-on és 60 mikronnál végzett desztilládóval nyert harmadik frakció 107 g 9-(3-klór-propil)-karbazol, amelynek kitermelése 55% és olvadáspontja: 34-35 °C. Az elemanalízis eredménye C15H,4NCl-re: számolva: C: 73,91, H: 5,79, N: 5,75%, kimutatva: C: 73,85, H: 5,81, N; 5,72%. B) S'-[3 (3,5-cisz-dimeül-pipcrazino)-propil]-karbazol-dihidroklorid előállítása 12,2 g (0,05 mól) 9-(3-klór-propil)-karbazolt, 5,7 g (0 05 mól) 2,6-cisz-dimetil-piperazint, 10 g kálium-karbonátot és 50 ml dimetil-formamidot egy óráig visszafolyató hűtővel forraltunk, lehűtöttük és szűrtük. Az oldószert a szűrletből vákuum-deszülládóval eltávolítottuk és a maradékot 1 n sósav 250 ml-ével kezeltük, ezután a keletkező oldatot éterrel kiráztuk. Az étere's fázist elkülönítettük, és a sósavas fázist Celite -vei kezeltük, szűrtük és szárazra pároltuk. Az etanol és éter keverékéből végzett kristályosítással 18 g 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-dihidroklorid-hemihidrátot nyertünk, amelynek olvadáspontja 288-290 °C és a kitermelés 90%. 17. példa A 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol monohidrokloridjának előállítása A 3 (3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil-klorid-dihidroklorid (1. példa B) pontja szerinti) toluolos szuszpenzióját jég és 10 n sósav keverékével megbontottuk, a keverék pH-ját 13,5-re állítottuk. A toluolos fázist elkülönítettük és négy további toluolos extrakdót végeztünk. Szárítás után a toluolos oldatból az oldószert eltávolítottuk és így olajszerű, nyers 3-(3,5-dsz-dimetil-piperazino)-propil-kloridot nyertünk. Nátrium-metoxid és karbazol ekvimoláris menynyiségeit dimetil-formamidban reagáltattuk, a felszabadult metanolt ezután vákuum-desztilládóval eltávolítottuk. Ezt a keveréket az előző lépésben nyert olajszerű termék megfelelő mennyiségével reagáltattuk és a reakcióelegyet 15 órán át 100 °C-ra hevítettük. Vízzel történő hígítással az elegyet lehűtöttük és így a 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol kikristályosodott. A keletkező terméket szűrtük, 184.705 5 10 15 2C 25 3C 35 40 45 50 55 60 7
