184705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-pierazino)-propil]- karbazol, valamint e vegyület sóinak vagy a sók szolvátjainak előállítására
1 2 sen alkalmazhatóak az alkálifémek és alkáliföldfémek, különösen a lítium, nátrium, kálium, cink, kadmium és kalcium karbazollal alkotott származékai, sőt a karbazol magnéziumlialogenidje (mint jodid) is felhasználható. Az alkálifém-karbazolokat a karbazol és egy alkálifém-hidrid vagy -amid, inert, előnyösen poláros, aprotikus oldószerben — mint a folyékony ammónia, dimetil-formamid vagy dimetilszulfoxid - történő reakciójával állíthatjuk elő, egyéb oldószerek is alkalmazhatóak, így szénhidrogének, például alkánok, cikloalkánok és aromás vegyületek. Ugyanezt a reakcióközeget az N-szubsztitúdó végrehajtásához is felhusználhaljuk, amelyet előnyösen melegítéssel végzünk. Ajánlatos az N-szubsztitúciót oldatban történő végzése során inert atmoszférát (például nitrogént) alkalmazni. Egy másik változat szerint a (II) általános képletű vegyületet, alkálifém-hidroxid vagy -alkoxid jelenlétében, poláros oldószerben (dimetil-formamid, dimetil-acetamid, víz és a megfelelő alkanol — például kálium-terc-butoxid terc-butanolban - elegye), karbazollal reagáltatjuk. Amikor a 3,5-cisz-dimetil-piperazint a (IIA) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, akkor poláris, aprotikus oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy acctonitrilt, illetve protikus oldószerként vizet vagy alifás alkoholt alkalmazunk. A (II) általános képletű intermedierek könnyen előállíthatok a megfelelő alkoholokból ismert eljárásokkal. Például az alkohol tionil-klorid segítségével kloriddá alakítható. Magát az alkoholt előállíthatjuk egy Z-(0112)3-OH általános képletű - ahol Z jelentése azonos a (II) általános képletben megadottakkal — szubsztituált alkohol és 3,5-cisz-dimetil-piperazin-reakciójával. A (IÍA) általános képletű intermedierek szintézise az N-sz.ubsztitüciő alapján analóg a (H) általános képletű vegyidet karbazollal történő reakciójával, amely az (A) képletű „karbazolt” eredményezi. Egy további lehetőség, a b) eljárás szerint a „karbazolt” olymódon is előállíthatjuk, hogy a (HE),illetve (HE) képletű aldehidet karbazollal, illetve 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatjuk, majd ezt követően szelektíven redukáljuk. A reakció első lépését inert, előnyösen poláris, aprotikus oldószerben — mint dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid — végezzük, de a szelektív redukció is elvégezhető ugyanebben a közegben („egy készülékes” reakció), ahol hidridet, borohidridet vagy boránt, például nátrium-borohidridet vagy lítium-alumíniumhidridet vagy más, funkcionálisan ekvivalens reagensét alkalmazunk. A kiindulási anyagokként szolgáló aldehideket a megfelelő acetálokból állíthatjuk elő, például a megfelelő 3,3-dietoxi-propil-vegyületből, amelyhez reagensként például piridin-p-tolilszulfonátot használunk, aceton és víz elegyében, forralás mellett. Az a cetál maga ismert eljárásokkal 3,5-cisz-dimetil-piperazinból vagy karbanolból előállítható, például a fentiekben említett módon, klór-propionaldehid-dietila ce tál reakciójával, a (II) és (IIA) általános képletű vegyületek reakcióinál előzőekben leírt köridmények mellett. Harmadik fajta, c) szintézisként említjük meg a (VIIj képletű vegyidet karbonil-származékainak redukcióját. Amikor az 1 -4 jelzésű szénatomok egy vagy több oxo-csoporttal helyettesítettek, a legtöbb reagens, amely képes a karbonil-amid-csoport redukálására, felhasználható, így a hidrogénezés is, emelt hőmérsékleten és nyomáson, mikor katalizátorként nikkelt, platinát, palládiumot vagy réz-kromitot, vagy koncentrált jódltidrogénsavat vörös foszforral, még inkább lítium-alumíniumhidridet, diboránt és Vitride^-t alkalmazunk. Elektrolitikus redukció is alkalmazható. Amikor az 5 jelzésű szénatom helyettesített oxo-csoporttal, a katon-csoport redukálására alkalmas legtöbb reagens felhasználható, így például a hidrogénezés, amikor katalizátorként nikkelt, platinát, palládiumot vagy réz-kromitot alkalmazunk, magasabb hőmérsékleten és nyomáson, cink és sósav (Clemmensen), hidrazin egy bázis jelenlétében (Wolf-Kishner). A (VII) képletű vegyület ezen oxo-származékai, amelyekben a 3-as vagy 4-es szénatomok egyikén van az oxo-csoport, a (VIII) képletű szubsztituált piperazinból állíthatók elő. A (Vili) képletű vegyületet ismert módon egy (IX) általános képletű - amely képletben W jelentése egy kilépő atom vagy csoport, így halogén, például klór-, brómatom vagy egy alkiltio-csoport - vegyületet és feleslegben alkalmazott (X) képletű 1,2-diamino-propán reakciójával állíthatjuk elő. A reakció során a reakciópartnereket melegítjük, továbbá előnyös inert oldószer, mint acetonitril vagy dioxán, alkalmazása és különlegesen előnyös oldószerként rövidebb szénatomszámú alkanolt, így etanolt felhasználni. Más változat szerint a (VII) képletű vegyület oxoszármazékát előállíthatjuk a piperazin vagy karbazol vagy ezek reakcióképes származékainak -- mint azt az előzőekben már leírtuk — egy akroil-halogeniddel, így akroil-kloriddal vagy egy alkil-akriláttal történő reakciója révén, amikoris a C/pUO.CH.CHa általános képletű - amely képletben C/P jelentése 3,5-cisz-dimctil-piperazinil- vagy karbazolil-csoport — vegyületet nyerjük, majd ezután e vegyületet karbazollal, illetve 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatjuk. A (VII) képletű vegyület azon oxoszármazékát, amelyben az 5-ös szénatomon van oxo-csoport, előállíthatjuk például úgy,hogy a,a’-diklóracetont 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatunk, etanolban, amely esetben 4-(3-klór-2-oxo-propil)-3,5-cisz-dimetil-piperazint nyerünk, amelyet viszont egy erős bázis jelenlétében (például nátrium-hidrid), dimetil-formamidban karbazollal reagáltatunk. A gyógyszerészetileg elfogadható sók és ezeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sóknak a szolvátjai igen hasznos szerepet töltenek be a különböző pszichotikus és agressziós állapotok humán terápiájában. Például hasznosnak bizonyultak a szkizofrénia, mániás-, vagy öregkori involücionális- vagy organikus- valamint depresszív pszichózis kórmegelőzésében és/vagy gyógyításában. Az új karbazol-származékok az agresszív viselkedés profilaxisában éppúgy felhasználhatók, mint annak gyógyításában. Az ilyen viselkedési forma társul más rendellenességekkel, így pszichotikus panaszokkal, személyiségi torzulásokkal, valamint gyerekeknél autismus tüneteivel és rendkívüli mozgékonysággal. A bázis és annak gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai potencírozzák a d-amphetamin loco-184.705 5 1° 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
