184704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív enkefalin analógok előállítására
t 1 Gyógyászati készítmények előállítása Tabletta (20 mg tabletta) előállítása I általános képletű vegyület 20 mg pl. M-Tyr-Gly-Gly-Phe-Me-Thr-OH HCI Laktóz 76 mg K ukoricakemény ítő 10 mg Zselatin 2 mg Magnézium-sztearát 2 mg A fenti I általános képletű vegyületet összekeverjük laktózzal és kukoricakeményítővel. Vízben oldott zselatinnal együtt granuláljuk. A granulákat megszárítjuk, hozzáadunk magnézium-sztearátot és préseljük, flymódon 110 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapunk. (5 mg/termék) Kúp l általános képletű vegyület 250 mg pl. M-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH HC1 Kúp bázis (Massa Esterinum C) 100 g-ig A kúp bázist 40 °C-on megolvasztjuk. Az I képletű vegyületet fokozatosan fehér porformájúvá alakítjuk és addig keverjük, amíg homogén nem lesz. Megfelelő formákba öntjük, formánként 2 g és hagyjuk megkeményedni. A Massa Esterinum C egy kereskedelmi forgalomban lévő telített növényi zsírsavak mono-, di- és trigliceridjükből álló elegye. Forgalomba hozza a Henkel International, Düsseldorf. Pésszárium (5 mg/termék) előállítása I általános képletű vegyület 5 mg pl H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-OH HC1 Laktóz 400 mg Povidon (polivinilpirrolidon) 5 mg Magnézium-sztearát 5 mg A fenti I általános képletű vegyületet és a laktózt összekeverjük. Povidon 50%-os etanollal készített oldatával granuláljuk. A granulákat megszárítjuk, hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és megfelelő formájú lyukasztókon préseljük és így pesszáriumonként 415 mg hatóanyagot tartalmaznak. Liofilizált injekció (100 mg/ampulla) előállítása 1 általános képletű vegyület 100 mg pl. H-Tyr.D-Ala-Ala-Phe-Leu.OH HCI injekciós víz 2 ml-ig A fenti 1 általános képletű vegyületet injekciós vízben oldjuk. Az oldatot sterilizáljuk olymódon, hogy 0,2 pm pórus méretű membránszűrőn keresztül engedjük és steril összegyűjtőben szedjük a szűrletet. Aszeptikus körülmények között steril üvegfiolákba töltjük és liofilizáljuk. Steril, alumínium zárral biztosított gumi dugókkal zárjuk le az ampullákat. Az injekciót felhasználás előtt injekciós vízzel vagy steril sótartalmú oldattal felhasználásra alkalmassá tesszük. Az I általános képletű vegyület súlyát minden esetben a pepiid bázisra vonatkoztattuk. 2 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás I általános képletű peptidek vagy sói, 1-4 szénatomos alkilészterei, amidjai, N-(l-4’ szénatomos)-alkilamidjaí vagy savaddíciós sói — ahol n jelentése 0 vagy 1, Xs jelentése L-arginilcsoport, X3 jelentése (D vagy L>tirozil-, (D vagy L)-N-metiltirozil-, (D vagy L)-3,4-dihidroxifenilalanil-, L-O4’-metiltirozil-, L-04’-acetiltirozil-, L-fenil-alanil-, L-4- -klórfenilalanil-, vagy L-0-homotirozilcsoport, X4 jelentése glich-, szarkozil-, a-metilalanil-, (D vagy L)-alanil-, (D vagy L)-N-metil-alanil-,’ L-aszparaginÜ-, L-izoleucil-, L-propil-, D-leucil- vagy D-triptofilcsoport, X* jelentése glicil-, szarkozil-, (D vagy L)-alanil-, prolii- vagy L-aszparaginil-csoport, X® jelentése (D vagy L)-fenilalanil-, L-tirozil-, L-O4 -metil-tirozil-, L-4-klórfenilalanil-, L-C-fenilglicil-, L-leucil-, L-metionil-, vagy L-hisztidilcsoport, X7 jelentése glicil-, vagy (D vagy L)-leucil-, (D vagy L)-metionil-, L-alanil-, L-izoleucil-, L-norleucÙ-, L-valil-, L-metionil-szulfoxid, L-treonil-, L-prolilvagy D-0-homoleucilcsoport, X® jelentése (D vagy L)-treonil-, L-Uzil-, L-fenilalanil-, vagy L-tirozilcsoport, X9 jelentése glicil- vagy L-lizilcsoport, R jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése a C-terminális aminosavesoport 1- -karboxilcsoportjának hidroxilcsoportja vagy az 1- -karboxilcsoportot helyettesítő -CH2 OR4^ általános képletű csoport, - ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoilcsoport- vagy 5-tetrazolilcsoport és p és q jelentése 0 vagy 1, kivéve az V általános képletű vegyületeket és az R-L-Phe-L-Ile-Gly-L-Leu-L-Met-OH általános képletű vegyületeket és sóit, 1—4 szénatomos alkilésztereit, amidjait, N-l-4-szénatomos alkil-amidjait és savaddíciós sóit — ahol R jelentése a fenti, X7 jelentése L-leucil- vagy L-metionilcsoport és X3 jelentése vagy L-tirozilcsoport és akkor X6 jelentése L-fenil-alanilcsoport, vagy X3 jelentése L-tirozilcsoport és X6 jelentése L-4-klórfenilalanilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely ii általános képletű vegyületet — ahol R jelentése az I általános képletnél megadott és Y1 jelentése az I általános képletnek megfelelő N-terminális gyök-fragmens — III általános képletű vegyülettel — ahol Y7 jelentése a II általános képletű vegyület gyökfragmensét I általános képletű kiegészítő C-terminális gyökfragmens - kondenzálunk és adott esetben a II és III általános képletű vegyületek védettek és/vagy aktiváltak és kívánt esetben a termék védőcsoportjait eltávolítjuk, b) az I általános képletű amidok vagy N-(l—4 szénatomos)alkilamidok előállítására az I általános képletű vegyület megfelelő 1-4 szénatomos alkilészterét ammóniával vagy monoalkilaminnal reagáltatjuk, vagy c) az I általános képletű 1-4 szénatomos alkilészterek előállítására az R* helyén a C-terminális aminosavesoport 1-karboxilcsoportjának hidroxilcsoportját tartalmazó I általános képletű vegyületet észterezzük vagy 184.704 5 10 5 15 20 25 30 35 40 45 . 50 55 60 12
