184695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolil-oxim-származékok és imidazolil-oxim-éter-származékok sztereospecifikus és sztereoszelektív előállítására
184 695 1 reoszelektív előállítása eddig az egyetlen ismert és bevezetésként tárgyalt esetben is csak kis mennyiségben, lényegében sztereospecifikus éterezéssel, nem kielégítően reprodukálhatóan és nem analóg módon átvihetően sikerült. Ezzel szemben a találmány egy biztos és az oximéterek számításba vehető csoportjában minden anyag esetében reprodukálható, és üzemi méretben is kivitelezhető eljárást szolgáltat a cisz-transz izomer vagy E/Z-izomer imidazolil-oxim-éter-származékok sztereoszelektív és sztereospecifikus előállítására. Ugyanez érvényes az It és Ic általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott, de önmagukban is értékes hatóanyagokat jelentő II, és IIC általános képletű sztereoizomer imidazol-l-oxim-származékokra is. Az előbb tárgyalt esetben eddig a II, és IIC általános képletű oximok sztereoszelektív előállítása csak nem kielégítően reprodukálhatóan és nem analóg módon átvihetően sikerül. Ezzel szemben a találmány a továbbiakban ezen sztereoizomer oximok sztereoszelektív előállítására egy biztos és az oximok ezen csoportjához tartozó gyakorlatilag bármely kívánt anyagra reprodukálható és ipari méretben kivitelezhető eljárást bocsát rendelkezésre. A találmány szerinti megoldás keretében a nc általános képletű ciszoxim előállítása céljából a megfelelő 2-halogén-etanont először imidazolilezzük, és csak utána oximáljuk, míg ezzel szemben a II, általános képletű transz-oxim előállítása céljából a 2-halogén-etanont először oximáljuk, mégpedig Vc általános képletű 2-halogén-cisz-oximmá, amely azután az ezt követő imidazolilezés során a transzformába alakul át. (Lásd: J. Am. Chem. Soc. 94, 9274-77). A II, és nc általános képletű sztereoizomer oximok eltérő kromatográfiás viselkedést mutatnak, különösen vékonyrétegkromatogrammon jelentős eltérő Rrértékűek, és magmágneses rezonanciaspektrum adataik alapján mindig kétségtelenül hozzájuk rendelhető a két sztereoizomer forma egyike. Az I, és Ic általános képletű sztereoizomer imidazolil- 1-oxim-éter-származékok is jelentősen eltérő kromatográfiás viselkedést mutatnak, szintén főleg vékonyrétegkromatogrammon jelentősen különböző Rrértékeket. A termékeknek a cisz-formához vagy transz-formához, illetve (E)-formához vagy (Z)-formához való hozzárendelse a magmágneses rezonanciaspektrumokból egyértelműen eldönthető. Ez a hozzárendelés különösen a CHi-protonok eltolódásából (őciS2 > ő,ralK2) lehetséges. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál az Ic általános képletű cisz-izomerek előállítása céljából a sztereospecifikus éterezést előnyösen acetonban kálium-hidroxid alkalmazásával végezzük, különösen az ekvimoláris mennyiségnél kissé kevesebb, előnyösen 5—15% mól %-kai kevesebb kálium-hidroxidot használva, míg az I, általános képletű transz-izomer előállítása céljából előnyösen dimetil-formamidban nátrium-hidriddel dolgozunk. Az így előállított sztereoizomer imidazolil-oxim-éter-származékokat mindkét esetben előnyösen vizes salétromsavval nitrátként lecsapva különítjük el a reakcióelegyből. A II, és nc általános képletű sztereoizomer tiszta imidazol-l-il-etanon-oxim-származékok az előbbiekben leírt módon állíthatók elő, de oszlopkromatográfiásan, vagy izomerek egyéb szétválasztásával is előállíthatok. A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt az I, illetve II általános képletekkel jellemzett összes anyagra való alkalmazhatóságával és megbízhatóságával tűnik ki. Az I és II általános képletekkel ábrázolt vegyületcsoportokból különösen fontosak azok a vegyületek, ahol az I és II, illetve I—V általános képletekben A jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, előnyösen klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport; B jelentése szubsztituálatlan vagy a benzolgyűrűn halogénatommal, előnyösen klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil-alkil-csoport, amely 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz az alkil-részben, előnyösen a benzilcsoport. A találmány szerinti eljárás legnagyobb jelentősége mai ismereteink szerint az, hogy minden egyes olyan anyagot ipari gyártási méretben is sztereokémiailag tiszta formában hozzáférhetővé tesz, amelyeknél az I és II általános képletekben A jelentése 4-klór-fenil- vagy 2,4-diklór-fenil-csoport, és B jelentése 4-klór-benzil- vagy 2,4-diklór-benzilcsoport. A találmányt a következőkben kiviteli példákkal részletesebben szemléltetjük. 1. példa. la) (Z)-l-(2,4-Diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-iI)-0- (2,4-diklór-benzil)-etanon-oxim-nitrát. 2064 g (7,64 mól) 216—218 °C olvadáspontú (Z)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-etanonoximot ötszörös mennyiségű (10,3 liter) acetonban szuszpendálunk, erősen keverjük, és hozzáadunk 450 g finomra elporított 90%-os kálium-hidroxidot. A szuszpendált etanon-oxim fokozatosan feloldódik. Körülbelül 1 óra múlva az oldathoz egy adagban hozzáadunk 1554 g (7,9 mól) 2,4-diklór-benzil-kloridot. Az ekkor beinduló reakció gyengén exoterm, és a reakcióelegy legfeljebb 35—40 °C melegszik fel. A reakció befejeződéséig még 4 órán át keverjük az elegyet, közben enyhe hűtéssel gondoskodunk arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 40 °C fölé. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 15 liter vízbe öntjük. Ezután a reakcióterméket 6 liter vizes 2 n salétromsavoldattal nitrátként kicsapjuk. A nitrátot a kicsapás után néhány órával kiszűrjük, és vízzel alaposan kimossuk. Az így nyert nyers nitrátot utána 11,3 liter 94%-os etanolból átkristályosítjuk. Háromszoros mennyiségű etanolból végzett második átkristályosítással színtelen kristályok formájában 99,95% tisztaságú végterméket kapunk. Az így kapott termék tisztaságát termoanalízissel vizsgáljuk. A kapott kristályok olvadáspontja 139,5—140,5 °C. Kitermelés 62,5%. Az elemanalizis eredményei a C^HuCLNaO • HNOj összegképlet alapján: (molekulasúly: 492,17) számított: C: 43,93, H: 2,87, N: 11,38, Cl: 28,82%; talált: C: 43,61, H: 2,88, N: 11,03, Cl: 28,90%. A magmágneses rezonanciaspektrum a CHj-protoneltolódásra 5,34 és 5,64 ppm ő-értéket mutat, a másik izomerre kapott 5,08 és 5,35 ppm-értékkel szemben. Ez az észlelés a kapott terméknek a (Z)-formához való hozzárendelését teszi lehetővé, mivel erre várhatók a nagyobb protoneltolódás-értékek. lb) (Z)-l-(2,4-Diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-0- -(2,4-diklór-benzil)-etanon-hidroklorid A hidroklorid-só előállításához az la) példa szerint kapott reakcióelegyet 6 liter 2n hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. Néhány óra múlva a kivált hidroklorid-sót leszűrjük és kimossuk. A nyers hidroklorid-sót 94%-os 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
