184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 680 2 til-acetát, klórmetil-propionát vagy pivalinsav-klór-metilészter vagy az u-halogénmetil-ketonok, így például w-bróm-acetofenon, klóraceton, az aril-magban. így például a fenil-magban szubsztituált oi-bróm-acetofénon, például 5-szulfamil-4-klór-ü>-bróm-acetofenon jöhet számításba, de halogén-alkilkarbonsav-származékok, így klór-etsav, brómecetsav, brómecetsav-észterek, például kis szénatomszámú alkil- és benzilészterek, például p-metoxi-benzilészter is felhasználhatók. Reaktív halogénmetil-származékként értékesek a halogén-metil-ketonok, amelyekben a 2-aIki-csoport alkoxikarbonil-, oximino-, oxido- vagy alkoximino-csoportokkal egyvagy többszörösen helyettesítve van, mint például a 1- -klór-(3-metoximino-3-karbetoxi)-aceton vagy az 1- -bróm-3-metoximino-3-karbetoxi-aceton. vagy a bróm-3-oxido-3-karbetoxi-aceton. További reaktív halogén-alkil-származékok az alkiljodidok, így például a metiljodid, etiljodid vagy izopropiljodid, valamint a megfelelő bromidok. Adott esetben helyettesített észterek előállíthatok diazoalkánokkal, így például diazometánnal, diazoetánnal vagy diaril-metil-diazometánnal történő reagáltatással is. Alkalmas diaril-metildiazometán például a difenil-metil-diazometán. Egy további észterezési eljárás szerint egy megfelelő alkálifém-sót, előnyösen alkoholban, így például metanolban valamely alkilszulfokloriddal, így például metilszulfonilkloriddal reagáltatunk. Az I általános képletű cefem-vegyületek sóit alkilhalogenidekkel célszerűen a reakciót nem gátló oldószerben, így például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban vagy dimetilszulfoxidban reagáltatjuk. A reakció tág hőmérsékleti határok között végrehajtható, például dolgozhatunk 0—80 °C-on, előnyös azonban a 30—50 °C hőmérséklet-tartomány. A reakció hőmérsékletének megválasztása a halogén-alkil-vegyületek aktivitásának függvényében történik. A halogénalkil-vegyületet jó kitermelés elérése céljából legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. Kedvező azonban bizonyos esetekben legfeljebb 5 ekvivalensnyi mennyiségű felesleg alkalmazása. A találmány szerinti eljárással előállított, fiziológiailag elviselhető észterek meglepő antibakteriális aktivitást mutatnak in vivo és in vitro alkalmazása esetén, parenterálisan vagy orálisan adagolva egyaránt. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí acilcsoportot képvisel, a megfelelő cefem-vegyületek szabad aminocsoportjának utólagos acilezésével állíthatjuk elő. Az utólagos acilezést a reakciót nem akadályozó oldószerben, így például valamely halogénezett szénhidrogénben, így metilénkoridban vagy kloroformban hajtjuk végre, az oldószer által meghatározott hőmérséklettartományban, aktíváit karbonsav-származékokkal. Aktíváit karbonsav-származékként különösen előnyösnek mutatkoztak a sav-halogenidek, így például savkloridok vagy savbromidok, valamint a szimmetrikus vagy aszimmetrikus anhidridek. Ha savhalogenideket használunk, a jó kitermelés biztosítása érdekében előnyös bázisok hozzáadása. A hőmérséklet-tartomány körülbelül —50 °C és az oldószer forráspontja között fekhet, előnyösen azonban —30 és +40 °C között dolgozunk. Különösen előnyös a 0—25 °C közötti hőmérséklet-tartomány. Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely alkálifém, ajánlatos az anhidridet nagy feleslegben, például 1—5 mól feleslegben vagy akár oldószerként is használni. Egy alternatív, igen jól bevált módszer szerint az (I) általános képletű savakat vagy sókat átalakítjuk a megfelelő szilil-észterekké, majd acilezzük és a szililcsoportot lehasítjuk. Ha savhalogenideket használunk, előnyös a jelenlevő nedvesség azeotrópos desztillálással történő eltávolítása közvetlenül a reagáltatást megelőzően. Olyan karbonsavakként, amelyek különösen alkalmasak az acilezés céljára példaképpen a következőket említjük meg: adott esetben helyettesített arilkarbonsavak, így például benzoesav, p-klór-benzoesav, p-szulfamoil-benzoesav, m-szulfamoil-benzoesav, 4-klór-5-szulfamoilbenzoesav, adott esetben helyettesített arilecetsavak, így például fenilecetsav, p-nitrofenil-ecetsav, 3-metoxifenil-ecetsav, 2,4-diklór-fenil-ecetsav, p-amidinofenil-ecetsav, valamint az adott esetben helyettesített ariloxi-fenoxiecetsavak, így például a fenoxiecetsav, p-hídroxi-fenoxiecetsav, p-metoxi-fenoxiecetsav, p-oxidazol-fenoxiecetsav, vagy a 3,5-dinitro-fenoxi-ecetsav, adott esetben helyettesített tiofenoxiecetsav, így például tiofém-3-oxiecetsav, valamint a megfelelő S-analógok, így például a feniltioecetsavak, adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkilkarbonsavak, például ecetsav, propionsav vagy vaj sav, klórecetsav, brómecetsav, a-bróm-propionsav, az alkoxi-részben 1—5 szénatomos alkoxi-ecetsavak, így például a metoxiecetsavak vagy butoxiecetsavak, valamint az analóg merkapto- és amino-vegyületek, mint például az alkiltio-ecetsavak vagy alkil- vagy dialkilamino-ecetsavak. Ha «-halogén-karbonsavakat használunk fel. amelyek a Hal—CH—COOH általános képlettel jellemezhetők, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R22 hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy árucsoportot, különösen fenilcsoportot képvisel, a halogénatom egy az Y helyettesítővel kapcsolatban definiált nukleofil maradékkal, például kén- vagy oxigén-tartalmú nukleofil maradékkal nukleofil maradékra, különösen egy HS—R5 általános képletű merkapto vegyülettel egy S-nukleofil maradékra (—SR5) cserélhető ki, ahol R5 a bevezetőben megadott jelentéseket veheti fel. Az R, alifás acilcsoportban a halogénatom kicserélése egy nukleofil maradékkal az R3 csoporttól függően szerves vagy szervetlen oldószerekben hajtható végre. Ha R3 hidrogéntomot vagy egy kationt jelent, a kicserélést célszerűen vizes oldatban, egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, így például trietilamin vagy alkálikarbonátok vagy -bikarbónátok, így például nátriumkarbonát jelenlétében. Ha R3 észtercsoportot képvisel, a reakció sikerrel végrehajtható szerves oldószerekben. így halogénezett szánhidrogénekben, mint például metilénkloridban vagy kloroformban, vagy amidokban, így például dimetilformamidban vagy dímetilacetamidban vagy szulfoxidokban, így például dimetilszulfoxidban, szerves bázisok, így trialkilaminok, különösen trietilamint vagy N,N-dimetilanilin jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérsékletttarományban végezhetjük, előnyösen azonban mintegy 10 és 40 °C, különösen 15 és 30 °C között dolgozunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
