184631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
J 184 631 az 1,171.603 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban. Az X szubsztituens leszármaztatható hangyasavból, halogénhangyasavból, Így klórhangyasavból vagy egy karbaminsavból. 5 Abban az esetben, ha olyan (IV) képletű vegyilletet használunk, ahol X acetoxi- vagy helyettesített acetoxicsoportot képvisel, akkor általában kívánatos, hogy az R8 csoport a (IV) általános képletben hidrogénatomot ás B egy csoportot jelentsen. Ebben az esetben a 10 reakciót előnyösen vizes közegben, elsősorban 5—8pH-n, különösen 5,5—7 pH-n hajtjuk végre. A fent leírt eljárás, amelynek során olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, ahol X egy helyettesített ecetsav maradéka, úgy vitelezhető ki, ahogy az 15 1,241.657 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban le van írva. Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, ahol X egy acetoxi-csopo.l, a reakciót kényelmesen 30 °C és 110 T közötti, előnyö- 20 sen 50 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Halogén származékok 25 Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, kényelmesen, használhatunk kiindulási anyagokként (V) képletű piridinnel ' végzett nukleofil kiszorításos reakcióban. Abban az esetben, ha ebbe az osztályba tartozó (IV) képletű vegyü- 30 letet használunk, akkor B jelentése > S -* 0 csoport és R8 karboxil-csoportot blokkoló csoportot képviselhet. A reakciót kényelmesen nem-vizes közegben végezzük, amely előnyösen egy vagy több szerves oldószert, előnyösen poláros természetű oldószereket, így étereket, 35 példáult dioxánt vagy tetrahidrofuránt, észtereket, például etilacetátot, amidokat, például formamidot és N,N-dimetilformamidot, és ketonokat, így acetont, foglal magában. Bizonyos esetekben a pináin maga lehet az oldószer. Más alkalmas szerves oldószereket részle- 40 tesen ismertetnek az 1,326.521 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A reakcióközeg sem nagyon savas, sem nagyon bázikus nem lehet. Olyan (IV) általános képletű vegyületekkel végzett reakciók esetében, amelyekben R8 és R8 a egyaránt karboxil-csoportot ,45 blokkoló csoport, a 3-piridiniummetil-terméket a megfelelő halogénsókét képezzük, amelyből egy vagy több reakcióban olyan sót állíthatunk elő, ameiy a kívánt; aniont tartalmazza. Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű 50 vegyületeket használunk, amelyekben X egy fent leírt halogénatom, a reakciót kényelmesen - 10 °C és +50 °C, előnyösen +10 °C és +50 °C, közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióterméknek a reakcióelegytől, amely például 55 változatlan cefalosporin kiindulási anyagot és más anyagokat tartalmaz, történő elkülönítését különböző módszerekkel végezhetjük. Ilyen módszerek az átkristályosítás, lonoforézis, oszlopkromatográfia és ioncserélők használata (például ioncserélő gyantákon való kromatográfia) vagy makroretikuláris gyanták alkalmazása. A találmány szerinti eljárással előállított A2-cefalosporinészter-származékokat a megfelelő A3 -származékká alakíthatjuk például oly módon, hogy a A2-észtert valamely bázissal, így piridinnel vagy trietilaminnal, kezeljük. ®5 Valamely cef-2-em reakcióterméket oxidálhatunk is megfelelő cef-3-em-l-oxiddá. Az pxidálást például valamely persavval, példáid perecetsawal vagy m-klórperbenzoesavva! végezzük, a keletkező szül foxi dot kívánt esetben ezt követően redukálhatjuk, ahogy' később leírjuk, és így a megfelelő cef-3-em-szulfidotkapjuk. Abban az esetben, ha olyan vegyületet kapunk, amelyben B jelentése >S 0 csoport, ezt a megfelelő szulfiddá alakíthatjuk. A megfelelő aciloxiszulfóniumvagy alkiioxiszulfóniumsó redukcióját, amelyeket például acetilkloriddal való in situ reakcióban állítunk elő acetoxiszulfóniumsó esetében, különböző módon végezhetjük. A redukcióhoz például nátriumditionitot vagy jodid-ionokat használhatunk, ahol a jodid-ionokat káliumjodidoldatban alkalmazzuk, és a redukciót valamely vízzel elegyedő oldószerben, például ecetsavban, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetiiacetamidban vitelezzük ki. A reakciót -20 °C-tól +50 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezhetjük. Az (I) képletű vegyület bázikus sóit úgy készíthetjük, hogy valamely (I) általános képletű savat megfelelő bázissal reagál tatunk. így például a nátrium- vagy káliumsókat 2-etilhexanoát- vagy hidrógénkarbonát-só felhasználásával állíthatjuk elő. Á savaddíciós sókat úgy készíthetjük, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval reagáltatunk. Amennyiben az (1) képletű vegyületet izomerelegy alakjában kapjuk, a, szia-izomert például hagyományos módszerekkel, így kristályosítással vagy kromatográfiás úton különítjük el. A találmány szerinti (I) képletű vegyület előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek szabad sav, savhalogenidek és a megfelelő savanhidridek szin-izomer formában vagy szin- Izomerek és megfelelő anti-izomerek elegyeiként kerülnek felhasználásra, de ezeknek az elegyeknek előnyösen legalább 90%-a szin-izomer. A (III) általános képletű savakat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R7 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és R9 karboxil-csoportot blokkoló csoportot képvisel, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol és R® jelentése a fenti és T halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; szulfát vagy szulfonát, így toziiát, éterezünk és est követően a karboxil-csoportot védő R9 csoportot eltávolítjuk. Az izomerek szétválasztását az éterezés előtt vagy után végezhetjük. Az éterezést általában valamely bázis, például káliumkarbonát vagy nátriumhidrid jelenlétében, és előnyösen szerves oldószerben, például dímetilszulfoxidban, valamely ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy egy N,N-disrubsztítuált amidban, így dimetilformamidban vitelezzük ki. Ilyen körülmények között az oxiimino-csoport konfigurációja lényegében változatlan marad az éterezési re akció folyamán. A reakciót valamely bázis jelenlétében vitelezhetjük ki, ha a (VI) általános képletű vegyület savaddíciós sóját használjuk. A bázist elegendő mennyiségben használjuk ahhoz, hogy gyorsan semlegesítse a szóban forgó savat. (III) általános képletű savakat úgy is előállíthatunk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R7 és R9 jelentése a fentiekkel egyezik, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R6 jelentése a fentiekkel egyezik, ezt követően a karboxil-csoportot 5
