184624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-szubsztituált 4,5,6,7--tetrahidro-1H (vagy 2H)-imidazol-származékok előállítására
1 184 624 2 Végtermékek 1. példa dl-5(Dimetil-amhio)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol és dl-5(dimetil-aminoj-4,5,6,7-tetrahidro-2H'indazol előállítása 630 mg dl— 5-amino-4,5,6,7-íetrahidro-1 H-imidazoldihidrokloridot és 2H-tautomer dihidrokíoridot, 410 g nátrium-acetátot és 75 ml etanolt tartalmazó reakciókeveréket készítünk. A keverékhez 380 mg nátriumciano-bór-hidridet, majd 1 ml 37%-os vizes formalinoldatot adunk. A keveréket környezeti hőmérsékleten mintegy 17 óra hosszat keverjük, majd jég/in vizes sósavoldat keverékébe öntjük. A vizes réteget kloroformmal extraháljuk és a kloroformos kivonatot elöntjük. A vizes réteget 14n ammonium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot néhányszor kloroform/izopropanol oldószereleggyel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva dl—5-(dimetil-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolból és d 1—5- (dimetil-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolból álló 0,43 g maradékot kapunk. A tautomer keverék mágneses magrezonancia spektruma (NMR) jellemző csúcsokat ad 142 cps-nél (szinglett, amino-metil), valamint 432 és 440 cps-nél (széles szinglett, C—3H), CDC13-as oldatban. A vegyületeket tovább tisztítjuk oly módon, hogy a maradékot 10 ml In vizes sósavoldatban oldjuk és az oldatot vízmentes etanollal hígítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metanol/éter oldószerelegyből kristályosítjuk. A kapott dl—5-(divnetil-amino)-4,5,6,7-teírahidro-1 H-indazol-dihidroklorid és dl— 5-(dimetil-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazoldihidroklorid habzás közben 230-238 °C-on olvad meg; a kitermelés 430 mg. Elemi analízis: ' — — — —-------------'O' C H N számított 53,06; 8,56; 14,28%, talált 52,83; 8,83; 14,30%. 2. példa dl -5-[Di(n-propil)-amino]-4,5,6,7 -tetrahidro-lH- indazol és dl— 5[di(n-propil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazol előállítása. Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg, de a formaldehid helyett propionaldehidet alkalmazunk. Ilymódon a dl-[di(n-propil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol és 2H-tautomeijének elegyét kapjuk. NMR spektrum (CÓCi3) jellemző sávok 52 eps (t, propil-CH3) és 432 eps (s, -C-3H). A tautomer elegy dihidrokloridjának olvadáspontja 154—160 °C (habzás közben). Kitermelés 2,97 g (2,15 g kiindulási anyagból). Elemi analízis: számított; C 53,06; H8,56; N 14,28%; talált; 0 52,83; H 8,83; N 14,30%. 3. példa Az 1. példa eljárása szerint dl-6-amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH (és 2H)-indazolt propionaldehiddel és náíriumciano-bór-hidriddel alkilezve dl— 6-[di(n-propil)-aminoj-4,5,6,7-tetrahidro-lH (és 2H)-indazolt kapunk. A szabad bázis nemkristályos üveg; tömegspektrum: molekulaion (M+) 221-nél. Az I és II általános képletü vegyületek Parkinsonkór kezelésére való alkalmazhatóságát vizsgálva azt találtuk, hogy hatással vannak 6-hidroxi-dopaminnal károsított patkányok forgási viselkedésére. E próbában Ungerstedt és Arbuthnott [Brain Res. 24. 485 (1970)] szerint kezeit patkányokat használunk, melyeknél a substantia nigra és neostriatum agytörzsi magokat elroncsoltuk. Dcpamin-agonista vegyületek befecskendezésének hatására a patkányok körbe forognak a károsított oldallal ellentétes irányban. Egy latencia-periódus után, amely vegyüleíről vegyületre változik, 15 percen át számoljuk a forgások számát. A vegyületeket vízben oldjuk és a vizes oldatot dózisszint-sorozat formájában intraperitoneálisan fecskendezzük az állatokba. E próba eredményeit az 1. táblázat mutatja. E táblázatban az 1. oszlop a vegyület nevét, a 2. oszlop a dózist, a 3. oszlop a forgó magatartást mutató állatok százalékát és a 4. oszlop a forgások átlagos számát mutatja. 1. táblázat Forgási viselkedés Vegyület neve Dózisszint Forgó viselkedést mutató patkányok %-a Forgások száma dl-5-[di(n-propil)amino]4,5,6,7-tetrahidro-lH (és 2H)in dazol- dihi droklo rid 1 mg/kg 67 48 100 meg/kg 33 6 dl-5-tdimetil-amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-1H (és 2H)-indazoI- dihidroklorid 1 mg/kg 33 5 dl—6-[di(n-propil)amino]-4.5.6,7-tetrahidro-lH (és 2H)indazol-dihidroklorid 1 mg/kg 100 98 250 meg/kg 50 30 100 meg/kg 0 — Az I és II általános képletü vegyületek prolaktininhibitorokként is használhatók és mint ilyenek nemkívánatos tej termelődés, mint szülés utáni tej kiválasztás és tejcsurgás kezelésére alkalmazhatók. Betegségeknél, ahol a prolaktinszint csökkentése kívánatos, az I és II általános képletü vegyületek prolaktin-inhibitorokként való alkalmazhatóságát a következő eljárással mutatjuk ki. Sprague-Dawley törzsű, körülbelül 200 g-os felnőtt hím patkányokat szabályozott megvilágítású (fény reggel 6 órától este 8 óráig), légkondicionált helyiségben tartunk, szabványos laboratóriumi eleséggel táplálunk és ivóvízzel korlátlanul ellátunk. Minden patkánynak 2,0 mg rezerpin vizes szuszpenzióját adjuk be intraperitoneális 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
