184623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-dazacetoxi-4-szubsztituált-indol-dihidroindol-származékok előállítására
1 184 623 2 szarkoma; a CA755 az adenokarcinómaés aB16 a mehnóma rövidítése.) A találmány szerinti vegyületek tumorelienes szerként való alkalmazása vagy parenterális, vagy orális adagolással történhet. Orális dózisra, az V általános képletű bázis nem toxikus savval képezett gyógyászatilag elfogadható sóját, mint szulfátsót, megfelelő mennyiségben keményítővel vagy más vivőanyaggal keverjük és egymásba dugható zselatinkapszuiába töltjük, melyek mindegyike 7,5-50 mg aktív alkotórészt tartalmaz. Hasonlóan az antineoplasztikusan aktív só keményítővel, kötőanyaggal és csúsztatóanyaggal keverhető és 7,5-50 mg sót tartalmazó tablettákká préselhető. A tabletták vájattal is készíthetők, ha alacsonyabb, vagy osztott dózist szükséges alkalmazni. A parenterális adagolás azonban előnyösebb. Ebből a célból, 1-10 mg/ml V általános képletű índol-dihidroindol sóját, mint szulfátsóját tartalmazó izotóniás oldatokat alkalmazzuk. A vegyületeket 0,01—1 mg/kg, előnyösen 0,1-1 mg/kg testsúlyarányban, a gyógyszer aktivitásától és toxicitásától függően, hetenként egyszer vagy kétszer, vagy minden második héten adagoljuk. A terápiás dózis eléréséhez egy másik, a testfelülettel arányos dózison alapuló módszer is alkalmazható, melyben a gyógyszert 0,1-10 mg/m1 testfelület dózissal minden hetedik vagy tizennegyedik napon adagoljuk. A találmány szerinti vegyület klinikai használatában, a klinikai orvos ugyanúgy használná avegyületet, ugyanazon a módon és azonos vivőanyagban, és valószínűleg ugyanolyan típusú tumorok ellen, mint a vinkrisztint vagy a VLB-t. Az alkalmazott dózísszint rámutatna a különbségre, melyet a kísérleti egerek tumorjának kezelésénél a dózisszintben találnak. A találmány szerinti vegyületek dózisszintje kevesebb mint a vinkrisztin és a vinblasztin dózisszintje. A klinikai tesztben, mint más tumorellenes szereknél, különleges figyelmet érdemei a találmány szerinti daganatellenes vegyületek hatása a tíz jelzett” tumor ellen, melyet a „The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy” Staquet kiadó (Futura Publishing Company, 1973) 266. oldala tárgyal. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás V általános képletű 4-dezacetoxi-4-szubsztituáit-indol-dihidroíndoi-származékok előállítására, ahol R2 metil- vagy formilcsoport, R6 hidrogénatom, R7 jelentése hidroxilcsoport, vagy ha R2 metilcsoport, R7 acetoxicsoport is lehet, vagy R2 metilcsoport és R6 és R7 együtt oxocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy a VI képletű 4-dezacetoxi4/Miidroxi-vinblasztint diciklohexil-karbodiimid foszforsavas dimetil-szulfoxiddal készített oldatával vagy N-klór-szukcinimiddel és dimetilszulfiddal folyadékfázisban oxidáljuk, majd kívánt esetben a kapott Ili képletű 4-dezacetoxi-4-oxo-vinblasztint liiium-aiumímum-terc-butoxiláítal inert vízmentes oldószerben redukáljuk, és kívánt esetben az V általános képletű 1-dezmetil- 4 dezacetoxi l-fonnil-4a-hidroxi-vinkrisztin előállítására, 5 ahol R2 formiJcsoport, R6 hidrogénatom és R hidroxilcsoport, az így keletkezett V általános képletű 4-dezacetoxi4a-hidroxi-vinblasztint, ahol R2 metilcsoport, R6 hidrogénatom és R7 hidroxilcsoport, krómtrioxiddal oxidáljuk, 10 és/vagy kívánt esetben az V általános képletű 4-dezac3toxi4a-acetoxi-vinblasztin előállítására, ahol R2 metilcsoport, R6 hidrogénatom és R7 acetoxicsoport, egy keletkezett 4-dezacetoxi-4a-hidroxi-ir.do!-dihidroindolszármazékot, ahol R6 hidrogénatom és R7 hidroxil- 15 csoport, ecetsavanhidriddel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. november 4.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás V általános képletű 4-dezacetoxi-4-szubsztituált-indo]-dihidroindol-származékok előállítására, ahol 20 R2 metil- vagy formilcsoport, R6 hidrogénatom, R7 jelentése hidroxilcsoport, vagy ha R2 metil csoport, R7 acetoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy III képletű 4-dezacetoxi4-oxo- 25 vinblasztint litíum-alumínium-terc-buíoxilátta! inert vízmentes oldószerben redukálunk, és kívánt esetben az V általános képletű 1-dezmetil- 4-dezacetoxi-l-formil4a-hidroxi-vinkrisztin előállítására, ahol R2 formilcsoport, R6 hidrogénatom és R7 hidroxil- 30 csoport, az így keletkezett V általános képletű 4-dezacetoxi4a-hidroxi-vinblasztint, ahol R2 metilcsoport, R6 hidrogénatom és R7 hidroxilcsoport, krómtrioxiddal oxidáljuk, és/vagy kívánt esetben az V általános képletű 4-dez- 35 acetoxi-4o:-acetoxi-vinblasztin előállítására, ahol R2 metilcsoport, R6 hidrogénatom és R7 acetoxicsoport, egy keletkezett 4-dezacetoxi4a-hidroxi-indol-dihidroindo]származékot, ahol R6 hidrogénatom és R7 hidroxilcsoport, ecetsavanhidriddel reagáltatunk. 40 (Elsőbbsége: 1978. március 27.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az V általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 111 képletű 4-dezacetoxi-4-oxo-indol-dihidroindol-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy a VI képletű 4-dezacetoxi-40- 45 hidroxi-vinblasztint diciklohexil-karbodiímid foszforsavas dimetil-szulfoxiddal készített oldatával vagy N-klórszukcinimiddel és dimetil-szulfiddal folyadékfázisban oxidáljuk. (Elsőbbsége: 1977. november 7.) 50 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy litium-alumínium-terc-butoxilátta! végzett redukció során inert oldószerként tetrahídro-furánt vagy díetilétert használunk. (Elsőbbsége: 1978. március 27.) 55 5. Az 1. és 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Iitium-alumínium-terc-butoxiiáttal végzett redukciót vízmentes tetrahidro-furánban szobahőmérsékleten és nitrogén-atmoszférában 22 óra hosszat tartó keveréssel végezzük. (Elsőbbsége: 1978. március 27.) 3 ra.z 6
