184619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív, a 3-helyzetben szubsztituált2-(2',2'-dihalogén-vinil)-ciklopropán-1-karnobsavak és származékaik előállítására
1 184 619 2 Rí és Rí együttesen 2—3 szénatomos aikiléncsoportot, különösen etiléncsoportot alkot, mindenekelőtt pedig azok a vegyületek, amelyekben Rj és R2 egy-egy metilcsoportot jelent. Külön ki kell emelni azokat a 111 általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében A a fentiekben megadott előnyös jelentésű, Rí és R2 egy-egy metilcsoportot képvisel és X és Y egy-egy klóratomoí jelent vagy X brómatomot és Y klóratomot képvisel. Egy III általános képletű diasztereoízomer sót bázis jelenlétében közvetlenül egy I általános képletű, optikailag aktív ciklopropánkarbonsav-származékká alakíthatunk. Előnyösen azonban a 111 általános képletű tiszta díasztereomer sóból sav vagy bázis jelenlétében végzett bontással a II általános képletű optikailag aktív ciklobutanont nyerjük ki, majd ezt bázis jelenlétében I általános képletű optikailag aktív ciklopropánkarbonsav-származékká alakítjuk. A III általános képletű tiszta díasztereomer só II általános képletű,' etikailag aktív ciklobutanonná történő lebontását célszerűen szintén valamilyen közömbös szerves oldószer, különösen etanol vagy acetonitril jelenlétében, körülbelül 30 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten és előnyösen egy molekvivalens szervetlen vagy szerves protonos sav jelenlétében valósítjuk meg A III általános képletű vegyületek elbontásakor a II általános képletű ciklobuianon mellett szabaddá válik az optikailag aktív bázis is. Ezt nagyon jó kitér meléssel visszanyerhetjük. Az alkalmas szervetlen protonos savak példáiként megnevezzük a liidrogénhaiogenideket, így a hidrogénkloridot, hidrogénbronüdot, hidrogénfluoridot és hidrogénjodidot, a salétromsavat, foszforsavat és kénsavat. Szerves protonos savként például az alábbiak jönnek szóba: szulflnsavak, így benzolszulfinsav; alifás és adott esetben helyettesített aromás szulfensavak, így metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toiuolszulfonsav, naftalínszuífonsav, Rafta]in-!,5-diszulfonsav; alifás monokarbonsavak, amelyek előnyösen 1-18 szénatomosak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, laurinsav, palmitinsav, sztcarinsav; halogéntartalmú monokarbonsavak, így klórecetsav, dikiórecctsav, trikiórceetsav cs trifluorecetsav; alifás dikarbonsavak, amelyek előnyösen 2-12 szénatomosak, így a malonsav, borostyánkősav, adipinsav, szebacínsav; adott esetben helyettesített aromás mono- és dikarbonsavak, így a benzoesav, toiuilsav, naftoesav, ftálsav és tereftálsav; alifás és aromás foszfon- és foszfinsavak, így a metil-, benzil- vagy fenilfoszfonsav vagy a dimetil- és dietilfoszfonsav vagy dietil- és benzolfoszfinsav. Protonos savként előnyösen sósavat használunk. A II általános képletű, optikailag aktív ciklobutanon felszabadításának egy másik módja abban áll, hogy a III általános képletű sókat víz és egy szerves oldószer, előnyösen egy vízzel nem elegyedő oldószer, így adott esetben klórozott szénhidrogén vagy dialkiiéter jelenlétében, 7,0 feletti pH-értéken elbontjuk. A magasabb pH-éitékeken fellépő Favorski-reakció elkerülése céljából előnyösen 7,0 és 7,5 közötti pH-értéken egy 25 cC alatti hőmérsékleten dolgozunk. Ennek az elbontás! módnak egy különösen kíméletes és időt megtakarító változata esetén a szabaddá vált kénessavat enyhe oxidálószer, így egy vas(III)-só vagy jód segítségével oxidáljuk. A szintén 4 szabaddá vált, optikailag aktív bázist egy ezután következő, vizes savval végzett extrahálással választhatjuk el a ciklobutanontól és visszanyerhetjük. A III általános képletű tiszta diasztereomereket, illetve a II általános képletű, optikailag aktív ciklobutanouokat bázis jelenlétében alakítjuk I általános képletű, optikailag aktív ciklopropánkarbonsav-származékokká. Ilyen bázisokként például a IV általános képletű hidrorcidok, illetve alkoholátok jönnek szóba, ahol a képletben M alkálifém- vagy alkáliföldfémkationt jelent, n értéke 1 vagy 2 és R az I általános képlet esetére megadott jelentésű, így a nátrium-, kálium- kalcium- és bá iumhidroxid vagy nátrium- és káiiummetiíát, -etilát, -izopropilát, -sz.ek-butilát, -terc-butilát, magnéziummetilát vagy a benzilalkohol, m-fenoxi-benzilalkohol, furfurilalkohol vagy 2-tiofénmetanol nátrium- és káliumsói. Alkalmas bázisok továbbá az alkálifém- és alkáliföldfémkarbonátok és alkálífémhidrogénkarbonátok, így a kalcium-, bárium-, kálium- és nátriumkarbonát, nátrium- és káliumhidrogénkarbonát. A reakció alkalmas halogenidakceptorok, például ezüstnitrát hozzáadásával meg is gyorsítható. A bázisokat legalább sztöchiometrikus mennyiségben, előnyösen azonban feleslegben adagoljuk. A reagáltatást a bázis jellegétől függően célszerűen vizes, vizes-szerves ,ragy szerves közegben valósítjuk meg. Ha bázisként egy alkálifém- vagy aikáiiföldfémka.bonátot használunk, a reagáltatást vizes vagy vizesszerves közegben végezzük. Az alkálifém- vagy alkáliföklfémhidroxidok és alkálífémhidrogénkarbonátok jelenlétében végzett reagáltatást is előnyösen vizes vagy vizes-szerves közegben valósítjuk meg. Ekkor a reakcióelcgy megsavanyítása — például tömény sósav hozzáadásával történő megsavanyítása — után R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket kapunk, ezek ismert módon alakíthatók át olyan I általános képletű vegyületekké, amelyekben R jelentése hidrogénatomtól eltérő, például a megfelelő savkJoriddá történő alakításává’ és egy, az R csoportból levezethető alkohollal végzett reagáltatással. A vizes-szerves vagy szerves közegben való reagáltatáíhoz alkalmas szerves oldószerként rövidszénláncű, pé dául legfeljebb 6-szénatomos alkoholokat, benzílall oholt, alifás és ciklusos étereket, így dietilétert, di-nprnpilétert, diizopropilétert, íetrahidrofuránt, tetrahidropiránt és dioxánt, valamint alifás, cíkloalifás vagy aromás szénhidrogéneket, így n-pentánt, n-hexánt. ciklohexánt, benzolt, toluolt és xilolokat alkalmazhatunk. A Favorski-reakció4. nagy mennyiségű cisz-izomert tartalmazó ciklopropánkarbonsav-származék előállítása céljából előnyösen —10 és F10 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Ezután a reakcióelegyet a trihaiogénetilcsoport dihaiogénvinilcsoporttá történő teljes átalakítása céljából magasabb hőmérsékletre, adott esetben a reakcióelegy forráspontjára melegítjük. A III általános képletű tiszta diasztereomerek bázis jelenlétében végzett reagáltatásakor átmenetileg II általáros képletű, optikailag aktív ciklobutanonok keletkeznek. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítás! módja szerint a III általános képletű tiszta diasztereomereket - amint a fentiekben már leírtuk - II általános képletű, optikailag aktív ciklobutanonokra bontjuk le, majd ezeket bázis jelenlétében I általános képletű, optikailag aktív vegyüleíekké alakítjuk, ekkor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
