184513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglendin- Fkis 2-es index alul -származékok előállítására
*> 184513 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű F2 a-prosztaglandin-származékok előállítására. Az (j) általános képletben Y adott esetben 1-4 fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot, vagy adott esetben 1-3 fluor- vagy klóratommal, trifluor-metilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenoxicsoportot jelent, X hidraxilcsoportot, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, A hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, B hidroxilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése hidrogénatom, akkor B hidroxilcsoportot jelent, és ha A jelentése hidroxilcsoport, akkor B hidrogénatomot jelent, és n értéke 1 és 6 között bármely egész szám lehet. A prosztaglandinok a természetben előforduló telítetlen hidroxi-zsírsavak egyik csoportját alkotják. Nagy biológiai hatással rendelkeznek. A jelenlegi humán- és állatgyógyászatban nélkülözhetetlen, széles hatásspektrumú anyagok. Az endokrin-rendszer, idegrendszer, emésztőrendszer, légzőrendszer valamint a szaporodást biztosító rendszer szabályozásában egyaránt résztvesznek. Az állatgyógyászatban különösen jelentős eredményeket értek el ezekkel az anyagokkal, például a szarvasmarhák párzási hajlamának irányításában vagy nőstény sertések születésszabályozásában. Az eddig ismert prosztaglandinok előállítására használt eljárásokban úgy jártak el, hogy a megfelelő (a) általános képletű laktont - a képletben T hidrogénatomot vagy alkil-, alkoxi-alkil-, acetál-, trialkil-szilil- vagy előnyösen tetrahidropiranilcsoportot jelent -valamely módosított komplex hidriddel (b) általános képletű - a képletben T jelentése a fenti — vegyületté redukálták. A következő reakciólépésben a (b) általános képletű laktoldiolt Wittig-reakcióban a (c)képletű „ilid” vegyülettel reagáltatták, majd a T védőcsoportokat savas közegben lehasítva a kapott terméket extrahálással elválasztották és kromatográfiásan tisztították. A fenti eljárás hátránya, hogy a védőcsoportok eltávolítása néhány esetben igen nehéz, és adott esetben erős savakat kell használni. A leggyakrabban használt tetrahidropiranil-védőcsoport eltávolításánál is az ecetsavas kezelést magasabb hőmérsékleten és igen hosszú ideig kell végezni. A kívánt termék kisebb-nagyobb mértékben a lehasadt védőcsoportokból képződött polikondenzátumokkal szennyezett. Ezenkívül az alkalmazott ecetsavat igen nehéz a reakcióelegyből eltávolítani, és zavarja a kívánt termék ezt követő kromatográfiás tisztítását. Ezek a tények jelentősen megnövelik a munkaráfordítást és csökkentik a kitermelést. A jelen találmány szerinti élj árás kiküszöböli az ismert eljárások említett hátrányait. A jelen találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, vagy annak C-15-epimerjét (prosztaglandin-számozás) - a képletben n és Y jelentése a fenti - egy (III) általános képletű 1-alkoxi-benzil-halogeniddel — a képletben R1 14 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy hidrogénatom, Z halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - aromás szénhidrogénben, valamely tercier amin és a reagensek 1:1,1 mólarányú jelenlétében —20 —40 °C-on reagáltatunk. A kívánt (IV) általános képletű termék vagy annak C-15-epimeije - a képletben n és Y jelentése a fenti, R3 pedig egy R2-C6H4CHOR1 általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletben R1 és R2 je- 5 lentése a fenti — az adott feltételek mellett rövid idő alatt, gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel képződik (a reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel követhetjük). Ezután a reakcióelegyet telített nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, a 1 o szerves fázist vízmentes szervetlen só felett szárítjuk, és a következő reakciólépésben, vagyis a redukcióban felhasználjuk. A komplex hidriddel, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel végzett redukcióban a (IV) általános képletű vegyületek laktoncsoportját laktoncsoporttá re- 15 dukáljuk, (V) általános képletű vegyületet vagy annak C-15-epimerjét kapva — a képletben Y, R3 és n jelentése a fenti. A reakciót —80 - 20 oC-on, a reagensek 1:2-2,5 mólarányú jelenlétében hajtjuk végre. A következő reakciólépésben az (V) általános képletű bisz-acetált vala- 20 mely (VI) általános képletű ,41id” vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti — reagáltatjuk poláros, aprotikus oldószerben, (VII) általános képletű, hidroxilcsoportján védett prosztaglandin-származékot vagy annak C-15-epimeijét - a képletben X, Y, R3 és n jelentése a fenti — 25 kapva. Az R3 védőcsoportokat könnyen eltávolíthatjuk, a reakcióelegyhez 0,4-2 n oxálsavat adva, vagy a reakcióelegyet néhány percig erős savas kationcserélővei rázva, 10-90 súly% 14 szénatomos alkoholt tartalmazó közeg - 30 ben, 20-80 OC-on. A hidroxilcsoportok találmány szerinti védésének előnyei a következők: a hidroxilcsoport védését enyhe reakciókörülmények között hajtjuk végre, a védőcsoport kialakítására használt reagens lehető legkisebb feleslegben 35 való alkalmazása mellett, igen rövid reakcióidő alatt. A közel kvantitatív kitermeléssel kapott (IV) általános képletű köztitermék gyakorlatilag nem tartalmaz a használt reagensből származó nemkívánatos melléktermékeket. A találmány szerinti eljárásban használt védőcsoport 40 további előnye, hogy az a reakciósor végén ismét enyhe reakciókörülmények között, szerves reakcióközegben oldhatatlan, savas kémhatású reagensek segítségével kvantitatíve eltávolítható. További előny, hogy az egyes köztitermékek és a végtermék is könnyen izolálható, a 45 reakcióidő rövidebb, mint a korábban használt védőcsoportok esetén, továbbá oldószert és az elpárologtatáshoz szükséges energiát, valamint a további vegyszereket takaríthatunk meg a találmány szerinti eljárással. Ezenkívül az (I) általános képletű végtermékek elválasztása is egy- 50 szerűbb, ugyanakkor a termék tisztasága és hozama nagyobb, mint az ismert védőcsoportok alkalmazása esetén. A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül a következő példákkal kívánjuk közelebbről is- 55 mertetni. 1. példa [3aa, 4(3(1 E, 3S^), 5a, 6aa]-(±)4-[4-(3-klór-fenoxi)- 60 -3(l-metoxi-benziloxi)-l-butenil] -3-(l-metoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-ciklopenta(b)furán-2-on előállítása (a (IV) általános képletben Y 3-klór-fenoxi-csoportot, R3 1-meto xi-benzil-csoportot jelent, n értéke 1). 1,35 g (4 mmól) (II) általános képletű laktondiolt 65 - a képletben Y 3-klór-fenoxi-csoportot jelent és n érté2
