184496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új azetidinon-ecetsav származékok előállítására

1

184 496

2

képletű új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására

— ebben a képletben

Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonil-csoportot védő szubsztituensként etilén-ketál csoport vagy tioanalogonja és

X redukciós úton eltávolítható észterezőcsoportként, benzhidril-csoport — oly módon, hogy

a2) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol Y1 és Y2 jelentése a fenti - nitrálunk, majd katalitikusán hidrogénezünk és a kapott (III) általános képletű vegyületet — melyben Y* és Y2 jelentése a fenti és A jelentése nitro —, majd aminocsoport — a (II) általános képletű észterré alakítjuk - a (II) általános képletben Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott — majd a (II) általános képletű vegyületből az amino-fenil-védőcsoportot oxidációval lehasítjuk, vagy

a2) egy, a (III) általános képletű vegyületek körébe eső oly vegyületet, melyben Y1 és Y2 a már megadott jelentésű és A aminocsoportot jeleni, a (II) általános képletű észterré alakítunk - a (II) általános képletben Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott — majd a (II) általános képletű vegyületből az amino-fenil-védőcsoportot oxidációval lehasítjuk, vagy

a3) egy (II) általános képletű vegyületből - ahol Y1 és Y2 és X jelentése a már megadott - az amino-fenil oxidációval védőcsoportot lehasítjuk.

A (III), (II) és (I) általános képletű vegyületek valamennyien újak, és racém módosulatok.

A találmány értelmében egy (IV) általános képletül, amidcsoportján fenilcsoporttal védett azetidinon-ecetsavból indulunk ki. A kiindulási anyagot először nítráljuk. Nitráló-keverékként célszerűen salétromsav és ecetsavanhidrid elegyét alkalmazzuk 0 °C körüli, előnyösen - 10.°C és + 5 °C közötti hőmérsékleten. A nitráló ágens az ecetsavanhidrid és salétromsav egymásrahatásáva! keletkező acetil-nitrát, mely a fölöslegben alkalmazott ecetsavanhidridben oldódik.

A kapott, A helyén nilrocsoportot tartalmazó

(III) általános képletű vegyületet ezután redukáljuk. A redukciós módszerek közül a katalitikus hidrogénezést találtuk a legmegfelelőbbnek. A kapott, A helyén aminocsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet ezután a reakcióelegyből kinyerjük, vagy előnyösen azonnal, önmagában ismert módon a (II) általános képletű észterré alakítjuk.

A (II) általános képletű észtereket, melyekben X redukciós úton eltávolítható észterezőcsoport, az X-csoportot szolgáltató észterező szerekkel alakítjuk ki. Erre a célra legalkalmasabbnak a fenildiazometánt vagy difenil-diazometánt találtuk.

A kapott (II) általános képletű vegyülelekből ezután az amidcsoporlol védő szubszlitucnsl (aminofenilcsoporttá alakított fenilcsoport) eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítást alkalmasan megválasztott oxidálószerekkel, pl. valamely cerium(IV)-só és ásványi sav elegyével, vagy előnyösen jégecetés

króm(IV)-oxiddal végezzük, majd a kapott (I) általános képletű terméket a reakcióelegyből kinyerjük.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünké! a példákra korlátoznánk.

Példa

Benzhidril - {transz - [3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolan- 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - acetát}

0,45 g (1 mmól) Benzhidril - {transz - [1 - (2 - arrino - fenil) - 3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - acetát} - ot 2 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,2 g (2 mmól) króm(VI)-oxid (Cr03) 2 ml jégecet és 0,2 ml víz elegyével készült oldatát csepegtetjük. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, m< jd 10 ml etilacetátba öntjük és végül 5 %-os vizes ná'rium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (adszorbens: Kieselgel 60 PF254+Jfi6; kifejlesztő elegy: benzol : acélon = 7 : 3).

Kitermelés: 0,09 g (30 %) cím szerinti vegyület.

Or .: 129—130 °C (etanol)

‘H-NMR(CDC13): 5 1,39 s (3H), 2,63 dd (2H, J = 4.4 Hz) és 2,89 dd (2H, J = 9,1 Hz), 3,97 m(5H), 6,12 s (1 H), 6,9 s ( 1 H), 7,28 s (10 H).

A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítottuk elő :

.1) 38 g (0,152 mól) dielil-(anilino-malonát)-ot [R Blank: Ber. 31, 1815 (1898)] 38 ml jégecetben

15.3 g (13,9 ml; 0,182 mól) diketénnel fél órán át forralunk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.

Kitermelés: 36,5 g (72 %) dietil - (N - fenil - 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin - di) arboxilát) és/vagy tautomerje.

Op.: 98-99 °C (etil-acetát-petroléter). Elomanalízis a CnH21N06 (335,35) összegképletre: számított %: C 60,88; H 6,31; N 4,18;

talált %: C 60,83; H 6,15; N 4,43.

IR(KBr): 3350; 2950; 1760 + 1750 d, 1700 cm-'. ‘H-NMR(CDCI3): 5 1,02 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,8 (s, 2H); 3,6 (sz, s, 1H); 4-4,45 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).

b) 10,2 g (0,447 mól) fém nátriumot 250 ml vízmentes clanolban oldunk és először 50 g (0,149 mol) a 3a) példa szerint előállított dietil - (N - fenil- 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin- dikarboxilát) - ot, majd erős keverés közben 37,9 g (0,149 mól) jód 200 ml vízmentes éteres oldatát ad;uk hozzá. Miután a reakció végbement, 8,5 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3