184494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-karbonsavak előállítására
1 184 494 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü új azetidinon-karbonsavak előállítására — ebben a képletben Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport, vagy tioanalogonja, és R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport —. Az (I) általános képletű azetidinon-karbonsavak valamennyien újak és elsősorban a tienamycin és rokonvegyületei előállításához felhasználható intermedierek. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyei először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozataii irat). Célul tűztük ki egy oiyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinonváz és az a-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné vagy analogonjaivá való feldolgozását. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil [(védett amino)Tmalonát]-ot diketénnel acilezünk, majd az acilezett terméket alkálifém-alkoholáttal és jóddal r--agáltatjuk, akkor egy (IV) általános képletű, C-acetil-oldalláncot tartalmazó azelidinont kapunk, mely a kulcsintermedier-szerepre alkalmas. A (IV) általános képletben az R védőcsoport jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező, és 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (IV) általános képletű intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtük (2262/80), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük. Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (IV) általános képletű vegyület C-acetil-oldalláncában a ketocsoportot a thienamycinné vagy analogonjává való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható védőcsoporttal, éspedig etilén-ketálcsoporttal vagy tionanalogonjával megvédeni. Főként etilénglikollal vagy valamely tionanalogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az elilén-ketál-, vagy hemitioketál védőcsoportot. A kapott (111) általános képletű vegyületet - melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R és Z jelentése a már megadott — piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk. így egy (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. A (II) általános képletű vegyület cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiásan, vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az elválasztott (Ha) általános képletű transz izomert elhidrolizáljuk és a kapott (I) általános képletű transz terméket kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveréket hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-izomer hidrolízál). A (III), (II) és (Ha) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyekben R dimetoxi-benzilcsoport, Y1 + Y2 együtt etilén-ketál, vagy hemitioketál, és Z etilcsoport, külön-bejelentésben védtük (180 608 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás), előállításmódjukat azonban a megfelelő példában a jelen bejelentésben is ismertetjük. A többi (III), (II) és (Ila) képletű vegyület új. Az (I)- (IV) általános képletű vegyületek racém módosulatok. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új azetidinon-karbonsavak előállítására — ebben a képletben Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport, vagy tioanalogonja, és R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport — oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet, mely cisz és transz izomerek keveréke, — e képletben Y1 és Y2, valamint R a már megadott jelentésű és Z 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent -a) szelektíven elhidrolizáljuk, vagy b) komponenseire választjuk szét és a (lia) általános képletű transz izomert hidrolizáljuk el és az a) vagy b) eljárással kapott (1) általános képletű transz terméket kinyerjük. A találmány szerinti eljárás értelmében (II) általános képletű vegyületből indulunk ki. A (II) általános kcpletü vegyületek izomerkeverékek, mely keveréknek a transz-komponense hasznosítható thienamycin vagy rokonvegyületei előállítására. A (11) általános képletű izomerkeverék szelektíven az (I) általános képletű transz termékké hidrolizálható (lúgos hidrolízis), melynél a lúgot mólekvivalens mennyiségben vagy ésszerű fölöslegben alkalmazzuk. Kívánt esetben a (II) általános képletű izomerkeveréket elválaszthatjuk. Kromatográfiás elválasztás végezhető pl. az R helyén 2,4-dimetoxibenzilcsoportot, Z helyén etilcsoportot és Y1 és Y2 helyén 1,3-dioxolanil-csoporlot tartalmazó (II) általános képletű vegyület esetén (adszorbens: Kieselge! 60; 0,063-0,200 mm; eluens: benzol, majd benzol-aceton elegyek, fokozatosan növelve az acélon mennyiséget benzol : aceton -9:1 arányig). Oldhatósági különbségen alapuló elválasztás is végezhető: éter-típusú oldószerekben, előnyösen dietiléterben csak a transz-észterek oldódnak. Az izomer-elválasztás után a (11a) általános képlett! transz-izomert hidrolizáljuk az (I) általános képletű transz termékké. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
