184462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-piridazinok előállítására
1 184.462 2 14. példa 4,0 g (19,7 mmól) 6-(p-amino-fenil)-4,5-dihidro-5- -metiI-3(2H)-piridazinont 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverés és 60°-on való melegítés közben feloldunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, hozzácsepegtetünk 4,0 g (21,8 mmól) transz-2-bróm-ciklopropán-karbonsavkloridot, és szobahőmérsékleten 20 óra hosszat, majd további egy óra hosszat visszafolyatás közben forralva, keverjük. A reakciókeveréket 50 mi re bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a terméket szűrőn szívatással elválasztjuk. Vízzel mosva és dimetilformamid-víz elegyből átkristályosítva 6,5 g (94%) transz-6-[p-(2-bróm-ciklopropil-karbonil-amino)-fenil]-4 ,5 -dihidro-5 -metil - -3(2H)-piridazinont kapunk. A színtelen kristályok olvadáspontja 238-239° (bomlik). Elemzés (C,5Hl6BrN302): számított: C51,4%; H4,6%; Br22,8%; N 12,0%; talált : C 51,6%; H 4,6%; Br 22,4%; N 11 3%. 15. példa A 3. példa szerint eljárva, de ci klopropán-karbon - g savklorid helyett 3,9 g (32,9 mmól) ciklobután-kar^ bonsavkloridot hasznává és a terméket etanol-víz elegyből átlcristályosítva, 2,6 g (31%) 6{p-ciklobutil-karbonil-amino-fen il )-4^-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont kapunk. A színtelen kristályok olvadáspontja 10 Elemzés (C16Hi9N30í): számított: C67,3%; H6,7%; N 14,7%; talált: C 66,9%; H 6,6%; N 143%. A II. táblázatban összesített 16—18. példák vegyületeit a 3. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. 15 II. táblázat Példa RJ Op.(°C) Analízis (%) C H a N 16 H3C------258-260 számított: 67,3 (dimetilform-6,7-14,7 amid/víz) talált: 66 3 6,8-14,7 17 Cl Cl 219—220 számított: 54,3 'X (dimetilform|/^CH3 amid/víz) talált: 54,5 4,8 10,0 113 4,8 19,6 12,1 18 /~V- 231-232 számított: 69,0 \—/ (propanol/víz) talált: 69,1 7,4 13,4 7,3 — 13,1 Szokásos módon előállított gyógyszerkészítmények példái: I. példa Tabletták Hatóanyag 10 mg polivinilpirrolidon (25.000 átlagos molekulasúly) 170 mg polie ti lénglikol (4.000 átlagos molekulasúly) 14 mg hidroxilpropil-metilcellulóz 40 mg talkum 4 mg magnéziumsztearát 2 mg 240 mg A hatóanyagot a polivinilpirrolidon 10%-os vizes oldatával nedvesítjük, 1,0 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, és 50°-on szárítjuk. Ezt a granulátumot a 4:000 átlagos molekulasúlyú polietilénglikollal, a hidroxipropil-metilcellulózzal, talkummal és magnéziumsztearáttal összekeverjük, és 240 mg súly8 tablettákká sajtoljuk. 45 II. példa Drazsék Hatóanyag 10 mg tejcukor 90 mg gg polivinilpirrolidon 6 mg kukoricakeményítő 60 mg magnéziumsztearát 1 mg 167 mg A hatóanyag, tejcukor és kukoricakeményítő keverékét a polivinilpirrolidon 8%-os vizes oldatával ned- 55 vesftve, 1,5 mm lyukbőségű szitán átnyomva, granulálunk, 50°-on szárítjuk, és 1,0 mm lyukbőségű szitán újra átnyomjuk. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal összekeverjük, és drazsémagokká sajtoljuk. A kapott drazsémagokat szokásos módon olyan bevonattal látjuk el, amely lényegileg cukorból 60 és talkumból áll. 7
