184462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-piridazinok előállítására
1 A találmány tárgya eljárás cikloalkilkaibonsavból származó acilcsoportot tartalmazó új 6-(p-acilamino-fenil)4,5-dihidro-3-(2H)-piridazinonok, valamint az ilyen vegyiileteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Több ízben ismertettek már 6-(acilamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat, így például a 16.70.158 számú német szövetség köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban vérnyomáscsökkentő és gyulladásellenes hatású, a 4- és 5-helyzetben szubsztituálatlan 6-{acilamino-fenil)4,S-dihidro-3(2H)-piridazinonokat írnak le. Ezeknek a dihidro-piridazinonoknak acilaminocsoportjában acilcsoportként például alkanoil- és a gyűrűben 5—7 szénatomot tartalmazó cikloalkilkarbonilcsoportokat adnak meg. A 21.23.264 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint a 4- és 5-helyzetben szubsztituálatlan 6-(p-aminoalkanoil-amino-fenil)-4,5 -dih i dro-3 -(2H)-piri dazinonok vé my omáscsökkentő, koszorúértágító és gyulladásellenes szerekként hatásosak. A 23.04.977 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat azokat a 6-{p-acüamino-fenil)4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat, amelyek 4-helyzetén alkilcsoport van, kardiovaszkuláris és gyulladásellenes hatású szerekként ismerteti. A 21.50.436 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban és a 3.824.271 számú, valamint a 3.888.901 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban vérnyomáscsökkentő hatású, az 5-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 6-alkanoilamino-fenil4,5-dihidro-3-(2H)-piridazinonokat ismertetnek. F.J. McEvoy és ifj. G.R.Allen [J.Med.Chem., 17, 281 és köv. oldalak /1974/] közleményükben vérnyomáscsökkentő hatású 4,5-dihidro-5-metil-6-(p-trifluoracetil-amino-fenil)-3(2H)-piridazinont írnak le. Végül a 27.27.481 számú és a 28.54.191 számú német szövetségi köztársaságbeli nyüvánosságrahozatali irat az olyan 6-(p-alkanoilamino-fenil)4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat, amelye1, az alkanoilcsoportban egy vagy több halogénatommal és adott esetben az 5-helyzetben alkilcsoportta1 vannak szubsztituálva, trombocitaagregálódást-gatló és vérnyomáscsökkentő hatásuk következtében gyógyszerként ajánlja. Most azt találtuk, hogy az 1. általános képletű 6-(p-acilamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonok - ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ha R1 hidrogénatomot jelent, R2 a gyűrűben 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó olyan cikloalkilcsoportot képvisel, amely adott esetben egy-négyszeresen halogénatommal és/vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, vagy ha R1 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 a gyűrűben 3-8 szénatomot tartalmazó olyan cikloalkilcsoportot képvisel, amely adott esetbeii egy-négyszeresen halogénatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva - értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. R1 -ként az alkiicsoportok közül különösen a metil-, etü- és propilcsoport vehető figyelembe. Ha R1 hidrogénatomot jelent, R2 számára szubsztituálatlan cikloalkilcsoportként, illetve egy-négyszeresen halogénatommal, például klór-, bróm- és fluoratommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportként ciklopropil-, 1-metil-ciklopropil-, 2-metil-ciklopropil-, 2,2-dimetil-ciklopropü-, 1,2,2-trimetil-ciklopropil-, 2,2,3-trlmetil-ciklopropil, 2,2,3 3-te trame ül-ciklopropil-, 2 2 1- butil-ciklopropil-, 1-klór-ciklopropil-, 2-bróm-ciklopropil-, 2,2-diklór-ciklopropil-, 2,2-dibróm-ciklopropil-, 2,2-diklór-l-metil-ciklopropil-, 2,2-dibróm-1-metil-ciklopropil-, ciklobutil-, 1-metil-ciklobutù-, 2- metil-ciklobutil-, 3-metil-ciklobutil-, 3,3-dimetil-ciklobutil-, 1-propil-ciklobutil-, 1-butil-ciklobutil-, 3- terc-butil-ciklobutil-, 1-klôr-cildobutil-, 2-klôr-dklobutil-, 3-klôr-ciklobutil-, 1-brôm-ciklobutil-, 3-brôm-ciklobutil-, 2,2,3,3-tetrafluor-ciklobutil-, 3-klôr-3- -metil-ciklobutil- és l-brôm-3,3-dimetil-ciklobutilcsoport vehető figyelembe. Abban az esetben, ha R1 alkilcsoportot jelent, R2 számára szubsztituálaüan vagy egy-négyszeresen halogénatommal, például klór-, bróm- vagy fluoratommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportként a fent R2-ként említetteken kívül például ciklopentil-, 1-metil-ciklopentil-, 2,5-dimetil-ciklopentil-, 1-klór-ciklopentil-, 1-bróm-ciklopentil-, 3-klór-ciklopentil-, 3,4-diklór-ciklopentil-, ciklohexil-, 1-metil-ciklohexil-, 2-etiI-ciklohexil-, 1-klór-ciklohexil-, 4-klór-ciklohexil-, 1,4-diklór-ciklohexil-, 3,4-diklór-ciklohexil- és cikloheptilcsoport vehető figyelembe. Előnyös vegyületek azok, amelyek képletében Rl hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és ha R1 hidrogénatomot jelent, R2 a gyűrűben 3 vagy 4 szénatomot tar talmazó olyan cikloalkilcsoportot képvisel, amely adott esetben 1-3 halogénatommal és/vagy metilcsoporttal van szubszütuálva, vagy ha R1 metilcsoportot jelent, R2 a gyűrűben 3—6 szénatomot tartalmazó olyan cikloalkilcsoportot képvisel, amely adott esetben 1—3 halogénatommal és/vagy metilcsoporttal van szubsztituálva. A vegyületek hatásossága szempontjából különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R2 adott esetben 1—3 halogén-, különösen klór- vagy brómatommal és/vagy metilcsoporttal szubsztituált ciklopropilcsoportot jelent. Az I általános képletű dihidropiridazinonokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1 az I általános képletre megadott jelentésű - egy III általános képletű acilezőszerrel - ebben a képletben R2 az I általános képletre megadott jelentésű, és Y hidroxilcsoporfot, halogén-, különösen klóratomot, kevés szénatomos alkoxicsoportot vagy -OCOR2 általános képletű csoportot jelent — ismert módon reagáltatunk. Az Y jelentésétől függően célszerű acilezőszerek a megfelelő karbonsavak, karbonsavhalogenidek, különösen karbonsavkloridok, karbonsavészterek, különösen a karbonsav-metil- és -etilészter és a megfelelő karbonsavanhidri dek. Az acilezést szokásos körülmények között hajtjuk végre. Rendszerint legalább egyenértékű mennyiségben alkalmazzuk az acilezőszert, és célszerűen oldószer és adott esetben savmegkötőszerként használt bázis jelenlétében, 0°C és 160 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben a reakciókeverék forráspontján és adott esetben nyomás alkalmazásával dolgozunk. Oldószerként a reakciókörülmények között iners oldószereket,’ például aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt; ciklusos alifás étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt, dialkil-formamidokat, így dimetil-formamidot használhatunk. A savmegkötőszerként használt bázis célszerűen szervetlen bázis, például trietil-amin lehet. 184 462 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
