184383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-amino-propanol-származékok előállítására
1 184 383 2 módon. 21,6 g szilárd anyagot kapunk, mely az izomerek keverékéből áll. A kapott szilárd anyagot forrásban levő petroléterrel (fp. : 60—80 °C) extraháljuk, az extraktumot szűrjük és a szúrletet lehűtéssel kristályosítjuk. 9,54 g (45 %) l-benziloxi-4-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)-etoxi]benzolt kapunk. Op. : 97—100 °C. b) Az előző bekezdés szerint előállított benziloxivegyületet az lb) példában leírt eljárással analóg módon katalitikus hidrogénezéssel debenzilezzük, 5,3 g (81%) 4-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)-etoxi]-fenolt kapunk. Op.: 63-66 °C (dietiléterből). 23. példa 675 mg (3 millimól) l-izopropilamino-3-(4-hidroxifenoxi)-2-propanol és 6 ml dimetil-formamid oldatát 288 mg (6 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzióval kezeljük és az elegyet 5 percen át keverjük. Ezután 459 mg (3 millimól) l-(klór-metil)-pirazolhidrokloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 60 °C-on félórán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldat és diklórmetán között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel alaposan kimossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjükésbepároljuk. A maradékot az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon maleinsawal reagáltatjuk. 700 mg (56%) l-izopropilamino-3-{4-[(l-pirazolil)-metoxi]-fenoxi)-2-propanol-hidrogénmaleátot kapunk. Op.: 84—87 °C (izopropanolból). 24. példa A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,02 g l-(klór-metil)-4-klór-pirazolból kiindulva 5,6 g (61%) l-(4-[(4-klór-l-pirazolil)-metoxi]-fenoxi}-3-izopropilamino-2-propanol-hidrogénfumarátot állítunk elő. Op. : 82—85 °C (etanolból). A megfelelő hidrogénoxalát 71—75 °C-on olvad (bomlás, acetonitrilből). A kiindulási anyagként felhasznált l-(kIór-metil)-4- klór-pirazolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 7,0 g (68,3 millimól) 4-klór-pirazol és 10,5 ml 40 % -os formalin-oldat 70 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét 25 °C-on 2 órán át állni hagyjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot víz és diklórmetán között megosztjuk. A vizes fázist 8x100 ml diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék 1:1 arányú toluol-hexán elegyből történő átkristályosítása után 6,8 g (75%) l-(hidroxi-metil)-4-ldór-pirazolt kapunk. Op.: 68—71 °C. b) 2,65 g (19,9 millimól) l-(hidroxi-metil)-4-ldór-pirazol 20 ml diklórmetánnal képezett oldatát 0 °C-on 3 ml tionilklorid és 10 ml diklórmetán oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd 25 °C-on 2 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot dietiléterben felvesszük. A jelenlevő kevés szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 2,8 g (93%) l-(klór-metil)-4-klór-pirazolt kapunk. 25 25. példa A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon l-(klór-metil)-4-ciano-pirazolból kiindulva 2,4 g (48%) l-(4-[2-hidroxi-3-(izopropilamino)-propoxi]-fenoxi-metil)-4-pirazol-karbonitril-p-toluolszulfonátot állítunk elő. Op.: 97—100 °C (izopropanol-etanol elegyből). A kiindulási anyagként felhasznált l-(klór-metil)-4-ciano-pirazolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 8,5 g (91 millimól) 4-ciano-pirazol, 10 ml 40%-os formalin-oldat és 20 ml víz elegyét 25 °C-on 2 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 10 g (89%) l-(hidroxi-metil)-4-ciano-pirazolt kapunk. Op.: 110—114 °C. b) Az előző bekezdés szerint előállított hidroxi-metilvegyületet a 24b) példában leírtakkal analóg módon tionilkloriddal reagáltatjuk. Olaj alakjában 11,4 g (98%) l-(klórmetil)-4-ciano-pirazolt kapunk. 26. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 333 mg 4-[(2H-l,2,3-triazol-2-il)-metoxi]-fenolból kiindulva 350 mg (59%) l-izopropilamino-3-{4-[(2H-1,2,3 -triazol -2-il )-metoxi] -fenoxi j -2-propanol- hidrokloridot állítunk elő. Op.: 141—144 °C (izopropanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 4,0 g (58 millimól) 1,2,3-triazol és 15 ml 40%-os formalin-oldatelegyét25 °C-on 2 órán át állni hagyjuk. Az oldatot 10x50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A félig szilárd maradékot kevés forrásban levő dietiléterben oldjuk és az oldatot 0 °C-on 2 napon át állnihagyjuk. l,55g(27%)2-(hidroxi-metil)-l,2,3-triazolt kapunk. Op. : 63—67 °C. b) 0,99 g (10 millimól) 2-(hidroxi-metil)-l,2,3-triazolt 5 ml tionil-kloridban oldunk. Az oldatot 5 perc múlva vákuumban szárazra pároljuk 25 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. A kapott nyers 2-(klór-metil)-l,2,3-triazolhidrokloridot 5 ml dimetil-formamidban oldjuk. 2,0 g (10 millimól) 4-benziloxi-fenolt 20 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 0,96 g (20 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióval 5 percen át keverjük, majd hozzáadjuk a fentiek szerint elkészített 2-(klórmetil)-l,2,3-triazol-oldatot. A reakcióelegyet 60 °C-on félórán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldat és etilacetát között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot forrásban levő petroléterben (fp. : 60—80 °C) oldjuk, forrón szűrjük és a szűrletet lehűtéssel kristályosítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük. 1,03 g (37%) l-benziloxi-4-[lH-l,2,3-triazol-l-il)metoxij-benzolt kapunk. Op. : 69—73 °C. A szűrlet bepárlásakor olaj alakjában 613 mg (22%) l-benziloxi-4- [2H-l,2,3-triazol-2-il)-metoxi]-benzolt kapunk. c) Az előző bekezdés szerint előállított l-benziloxi-4- [(2H-l,2,3-triazol-2-il)-metoxi]-benzolt az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon katalitikus hidrogénezéssel debenzilezzük. 390 mg (94%) 4-[(2H-l,2,3-triazol-2-il)-metoxi]-fenolt kapunk. 27. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 577 mg 4-[(lH-l,2,3-triazol-l-il)-metoxi]-fenolból kiindulva 350 mg (27%) l-izopropilamino-3-{4-[(lH-l,2, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
