184383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-amino-propanol-származékok előállítására
1 184 383 2 11. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-[2-(l-pirazolil)-etil]-fenolból kiindulva 1-izopropilamino-3-{4-[2-(l-pirazolil)-etil]-fenoxij-2-propanol-ptoluolszulfonátot állítunk elő. Op. : 134—1135 °C (izopropanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A10. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon pirazol és l-benziloxi-4-(2-metánszulfoniloxi-etil) -benzol reagáltatásával 4-[2-(l-pirazolil)-etil]-fenolt állítunk elő. Op. ; 94-95 °C. 12. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon4-[2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etil]-fenolból kiindulva 1- izopropilamino-3-{4-[lH-l,2,4-triazol-l-il)-etil]-fenoxi) 2- propanol-dihidrokJoridot állítunk elő. Op. : 173—175 °C (etanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A10. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon lH-l,2,4-triazol és l-benziloxi-4-(2-metánszultöniloxi-etil)-benzol reakciójával 4-[2-(lH-l,2,4-triazoll-il)-etil]-fenolt állítunk elő. 13. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3,3 g 4-[(l-pirazolil)-metil]-fenolból kiindulva 4,0 g (54%) l-izopropilamino-3-{4-[(l-pirazolil)-metil]fenoxij-2-propanol-hidrogénmaleátot állítunk elő. Op.: 103—105 °C (izopropanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4,96 g (40 millimól) 4-hidroxi-benzilalkoholt és 2,72 g (40 millimól) pirazolt 160 °C-on 30 percen át melegítünk. A kapott szilárd anyagot lehűtjük és 150 ml forrásban levő toluolban oldjuk. A kapott oldatot a jelenlevő kevés fekete kátránytól dekantálással elválasztjuk és szárazra pároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után 3,3 g (47%) 4-[(l-pirazolil)-metil]-fenolt kapunk. Op.: 113—115 °C. 14. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-[(l-imidazolil)-metil]-fenolból kiindulva l-{4- [(l-imidazolil)-metil]-fenoxi]-3-izopropilamino-2-propanol-bisz-hidrogénoxalátot állítunk elő. Op. : 105—107 °C (metanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A13. példa 2. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-hidroxi-benzilalkohol és imidazol reakciójával 4-[(l-imidazolil)-metil]-fenolt állítunk elő. 15. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,26 g 4-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-etoxi]-fenolból kiindulva 1,23 g (62%) l-(4-[2-(2H-benzotriazol-2-il)etoxi]-fenolj-3-izopropilamino-2-propanol-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 175—176 °C (metanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 59,5 g (50 millimól) benzotriazol és 100 ml dimetilformamid oldatát 2,40 g (50 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval kezeljük és az elegyet 5 percen át keverjük. Ezután 15,35 g (50 millimól), az la) példában leírt módon előállított l-benziloxi-4-(2-brómetoxi)-benzolt adunk hozzá és a reakcióelegyet keverés közben 20 percen át 60 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot víz és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 17,5 g kristályos maradékot nyerünk, melyet szilikagélen kromatografálunkés 10% etilacetátot tartalmazó hexán-etilacetát eleggyel eluálunk. Az eluátum bepárlása után kapott maradék etanolos átkristályosítása után 6,18 g 1 benziloxi-4-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-etoxi]-benzolt kapunk. Op.: 105—107 °C. b) 3,1 g (8,9 millimól) l-benziloxi-4-[2-(2H- benzotriazol-2-il)-etoxi]-benzolt 48%-os ecetsavas hidrogén-bromiddal a 8. példa 2. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon debenzilezünk. 1,26 g (55%) 4-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-etoxi]-fenolt kapunk. Op.: 98 °C (izopropanolból). 16 példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2,8 g 4-[2-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzotriazol-2- il)-etoxi]-fenolból kiindulva 3,15 g l-(4-[2-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzotriazol-2-il)-etoxi]-fenoxi}-3-izopropilamino-2-propanol-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 157—158 °C (acetonitrilből). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,5 g (16 millimól) l-benziloxi-4-[2-(2H-benzotriazol-2- i:)-etoxi]-benzolt (ezt a vegyületet a 15. példa a) bekezdése szerint állítjuk elő) az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. 2,8 g (69 % ) 4-[2-(4,5,6,7-tetrahidro-2H- benzotriazol-2-il)-etoxi]-fenolt kapunk. Op.: 93 °C (toluolból). 17. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 8,5 g 4-[3-(l-pirazoIil)-propil]-fenolból kiindulva 10,90 g (60%) l-izopropilamino-3-{4-[3-(l-pirazolil)-propil]-fenoxi)-2-propanol-hidrogénmaleátot állítunk elő. Op.: 126—130 °C (izopropanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 20 g (71 millimól) l-dimetilamino-3-(4-benziloxifenil)-propán-3-on és 6,8 g (100 millimól) pirazol 250 ml ri-butanollal képezett elegyét 15 órán át visszafolyató hűtő a lkalmazása mellett forraljuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után 15,1 g (70%) l-(l-pirazolil)-3-(4-benziloxi-fenil)-propán-3-ont kapunk. Op. : 111—114 °C. b) Az előző bekezdés szerint kapott ketont 500 ml etanol - ban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 2,0 g nátriumbór-hidriddel 16órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 14,9 g (98%) l-benziloxi-4-[l-hidroxi-3-(l-pirazolil)-propil]-benzolt kapunk. Op. : 80—85 °C. c) Az előző bekezdés szerint kapott alkoholt 600 ml etanolban — mely 8 ml tömény sósavat tartalmaz — oldjuk és az oldatot 0,4 g 10 % -os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etilacetát és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjükés bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 8,5 g (87%) 4-[3-(l-pirazolil)-propil]-fenolt kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk a további átalakításhoz. 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
