184380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penam-3alfa-karbonsav-szulfon, továbbá származékai és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
184 380 2 móniumhidroxidot. Ezután enytíe keverés közben 1 g vízmentes magnéziumszulfatot adunk az oldathoz, és szűrőpapíron keresztül szűrjük. A szürlet „vízmentes ammónium-oldat”. A fenti szabad karbonsavat tartalmazó oldathoz fokozatosan hozzáadunk mintegy 2 ml „vízmentes ammóniumoldat” ot, és azelegyetjól összekeverjük. Hozzáadunk 100 ml dietil-étert az ammóniumsó kicsapása céljából. A fehér ammóniumsót elkülönítjük és 2x50 ml dietil-éterrel mossuk, 35 °C-on vákuumszárítószekrényben egy éjszakán át szárítjuk. Analitikai adatok: számított: C 33,7%, H4,6%, N9,8%; talált: C 33,66%, H4,63%,N 10,12%. Karl-Fischer szerint meghatározva, nedvességet nem tartalmaz. Mikroszkópikus vizsgálat: kristályos anyag. 13. példa Nem-higroszkópos 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-nátriumsó-szulfon előállítása 0,05 g 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfokarbonsav-szulfont aceton és metanol 1:1 térfogatarányú, 4 ml mennyiségű elegyében oldunk, az oldatot szűrjük, hogy tiszta oldatot kapjunk. 2-Etil-hexánsay-nátriumsó-oldatot készítünk olymódon, hogy 0,04 g 2-etil-hexánsav-nátriumsót 1:1 térfogatarányú aceton-metanol elegyben (10 ml) oldunk. A karbonsavat tartalmazó oldathoz hozzáadjuk a 10 ml 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, és az elegyet jól összekeverjük. Hozzáadunk 10 ml dietil-étert, és jól összekeverjük. A kivált fehér nátriumsót 1—2 órára dietil-éterbe merítjük, majd szűrjük és 3x5 ml dietiléterrel mossuk. A kapott terméket vákuumszárítószekrényben egy éjszakán át szárítjuk 30 °C-on. 14. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsavkáliumsó-szulfon átkristályosítása 0,4 g 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-káliumső-szulfont minimális mennyiségű 50%-os vizes acetonban oldunk, az oldatot 10 ml acetonnal hígítjuk, szűrjük, majd acetonnal körülbelül 25 ml térfogatig hígítjuk. Az oldatot tartalmazó lombikot kapargatjuk, majd 30 perc elteltével a kristályos hidrátot szűrjük, acetonnal jól kimossuk, először levegőn, majd vákuumban 1 Hgmm alatti nyomáson szárítjuk egy éjszakán át. Analízis a C8H9ClNOSK • H20 képlet alapján: számított: C 29,67%, H 3,39%, N 4,63%, Cl 10,94%, víztartalom: 5,55%; talált: C 29,32%, H 3,32%, N 4,44%, Cl 11,31%, víztartalom: 5,90%. 15. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav(0,5 N,N-dibenzil-etilén-diamin)-só-szulfon 0,306 g (0,001 mól) 2béta-klór-metil-2alfa-metilpenám-3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfont 7 ml vízben oldunk, és az oldatot hozzáadjuk 0,18 g (0,0005 mól) N, NLdimetil-etilén-diamin-diacetát 7 ml vízzel készült oldatához. A rekacióelegyet keverjük, és a só kiválása megkezdődik. Mintegy 10—15 perces keverés után a sót szűrjük és levegőn szárítjuk. 0,300 g sót kapunk, amelyet átkristályosítunk: körülbelül 10 ml forrásban lévő acetonban oldjuk, és éterrel a 1 8 zavarosodási pontig hígítjuk. A kivált terméket szűrjük, először levegőn, majd vákuumban szárítjuk. 0,26 g cím szerinti terméket kapunk. Analízis: számított: C 51,69%, H 5,42%, N 7,53%, Cl 9,55%; talált: C 49,39%, H 5,49%, N 7,05%, Cl 8,96%. Víztartalom (Karl-Fischer): 1,23%. Iá példa 2béta-Klór-metil-2-alfa-metil-penám-3alfa-karbonsavkáliumsó-szulfon javított szintézise Az alábbiakban ismertetett eljárás leegyszerűsíti a cím szerinti vegyület előállítását, kiküszöbölve a katalitikus redukció előzetes alkalmazását. 1. lépés (A reakciót a 9. reakcióvázlat mutatja be) (Lásd Flyann, Edwin H., Cephalosporine and Penicillins, Academic Press, New York, 1972, 633. oldal) 30 g (0,1 mól) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-szulfoxidot 1 liter vízmentes diklórmetánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 16,2 ml (0,2 mól) piridint és 29,8 g (0,2 mól) triklór-etanolt. Ezután 20 g (0,1 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez, és 16 órán át keverjük 22 °C-on. Megkezdődik a diciklohexilkarbamid kiválása. Amikor ez teljessé válik, szüljük. A szűrletet 200 ml vizes 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal, 200 ml 10%-os foszforsavval és 100 ml telített vizes nátriumszulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk 5 °C-on 30 percig, majd szüljük és bepároljuk. A visszamaradó olajhoz dietil-étert adunk, és a lombik Mának kapargatásával megindítjuk a kristályosodást. 27 g (63%) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(triklór-etil)-észter-szulfoxidot kapunk. 2. lépés (A reakciót a 10. reakcióvázlat szemlélteti) 26,5 g (0,062 mól) 6alfe-bróm-2,2-dimetil-penám-3- karbonsav-(triklór-etü)-észter-szulfoxidot 500 ml p-dioxánban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 8,5 ml (0,078 mól) benzoil-kloridot és 8,75 ml (0,078 mól) kinolint. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 1100 ml vízbe öntjük, és a terméket 2x400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, egymást követően 200 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 200 ml 5%-os foszforsavval és 200 ml telített vizes nátriumszulfát-oldattal mossuk. Ezután vízmetes nátriumszulfóton szárítjuk 5 °C-on 30 percig, és bepároljuk. A visszamaradó olaj 6alfa-bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-(triklór-etil)-észter, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. 3. lépés (A reakciót a 11. reakcióvázlat mutatja be) A 2. lépésben kapott 6alfa-bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-(triklór-etil)-észtert 1 liter jégecetben oldjuk, és keverés közben 22 °C-on addig csepegtetünk hozzá telített vizes káliumpermanganátoldatot, amíg a piros szín meg nem marad (azaz a szűrőpapír darabra helyezett csepp piros színeződést ad). Ezután hűtés közben 30%-os hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk az elegyhez, amíg tiszta oldatot nem kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
