184366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(dietanol aminio)-4,8 dfipiridino-piridino[5,4-d] pirimidint tartalmazó késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 366 2 8. példa Az 1. példa szerint előállított 2,0 kg dipirídamolpelleteket energiatörő hasábbal ellátott, gyorsan forgó drazsírozó üstben 200 g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S) és 100 g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit L) 2,7 kg, 4:6 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 30 g dibutilftalátot adunk hozzá. A következő dipiridamol-felszabadulási értéket kaptuk: 1 óra alatt 19,2%, 2 óra alatt 38,7%, 3 óra alatt 46,7%, 4 óra alatt 49,0%, 5 óra alatt 52,7%, 6 óra alatt 54,1%, 7 óra alatt 55,0%, 8 óra alatt 55,1%. 9. példa Az 1. példa szerint előállított 2,0 kg dipiridamolpelleteket energiatörő hasábbal ellátott, gyorsan forgó drazsírozó üstben 180 g akril- és metakrilsavészter (késleltető Eudragit S) és 90 g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit L) 2,7 kg 1:1 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 30 g triacetint adunk hozzá. A következő dipiridamol-felszabadulási értékeket kaptuk: 1 óra alatt 10,4%, 2 óra alatt 22,5%, 3 óra alatt 35,8'%, 4 óra alatt 45,1%, 5 óra alatt 54,2%, 6 óra alatt 61,1%, 7 óra alatt 65,0%, 8 óra alatt 67,2%. 10. példa a) 2,0 kg 0,60—0,8 mm részecskeméretű kikerekített borkősav előmagokat forgó üstben 35 g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S) és 35 g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S) 620 g 1:1 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 10 g triacetint adunk hozzá. b) A10. példa a) szakasza szerint bevont 2,0 kg borkősavelőmagokat forgó üstben 10%-os alkoholos polivinilpirrolidon oldattal egyenletesen benedvesítjük, majd az 1. példával analóg módon 8 srész dipiridamolból és 2 srész borkősavból álló 3 kg por keveréket viszünk fel. A pelletek 95%-ának mérete 0,9 és 1,25 mm között van. A dipiridamol-tartalom 45,6%, a borkősav-tartalom 50,2%. 8 c) A 10. példa b) szakasza szerint kapott 2,0 kg dipiridamol-pelleteket forgó üstben 80 g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S) és 100g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit L) 1,8 kg 1:1 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 20 g triacetint adunk hozzá. A következő dipiridamol-felszabadulási értékeket kaptuk: 1 óra alatt 8,1%, 2 óra alatt 27,3%, 3 óra alatt 52,1%, 4 óra alatt 64,7%, 5 óra alatt 74,0%, 6 óra alatt 81,7%, 7 óra alatt 88,4%. 11. példa A4, példa szerint előállított, 42,0% dipiridamolt tártál inazó bevonattal ellátott 2 kg dipiridamol-pelleteket 1,5 kg mikrokristályos cellulózzal, 0,4 kg kukoricakeményítővel és 0,1 kg polivinol-pirrolidonnal összekeverünk. 20 g magnézium-sztearát hozzáadása után további 5 percig keverjük. Ebből a keverékből gyenge présnyomással 718 mg súlyú, 7x13 mm méretű, hosszúkás tablettákat sajtolunk. A tabletták körülbelül 45 másodperc alatt esnek szét; a dipiridamol-felszabadulás csak lényegtelenül gyorsul. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidinoplrimido[5,4]pirimidint vagy sóját tartalmazó, bevont, gömbszerű részecskékből álló, késleltetett hatású gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy élvezhető szerves savat, illetve savas anyagot tartalmazó magokat, amelyek adott esetben az alább megadott, savban oldhatatlan, bélnedvekben oldódó, illetve gyomor- és bélnedvekben oldhatatlan lakkal vannak bevonva, 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4]pirimidinnel vagy kristályos sójával és adott esetben élvezhető szerves savval, illetve savas anyaggal tapadást elősegítő adalék jelenlétében előnyösen 0,1—3 mm átmérőjű lekerekített granulátumok vagy szemcsék alakjában lévő gombszerű részecskékké granuláljuk egy mól 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4]pirimidinre, illetve sójára vonatkoztatva legalább 1—30 egyenérték, illetve 0-15 egyenérték élvezhető szerves savat vagy savas anyagot alkalmazva, majd a kapott gömbszerű részecskékre 50—100% savban oldhatatlan, bélnedvekben oldódó lakkot, azaz metakrilsav és metakrilsavészter 180—200 savszámú vegyes polimerizátumát, hidroxipropilmetilcellulózftalátot, cellulózacetátftalátot, etilcellulózftalátot, hidroxipropil-metilcellulózszukcinátot, cellulózacetátszikcinátot, hidroxipropil-metilcellulóz-hexahidroftalátot, cellulózacetát-hexahidroftalátot, hidroxipropilmetilcellulóz-trimellitátot, metakrilsav és metakrilsavészter 300—330 savszámú vegyes polimerizátumát vagy ezek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
