184356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-amino-prosztaglandin-származékok előállítására
1 184 356 2 jük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A bepárlási maradékot 150 g kovasavból készült oszlopon fokozatosan növekvő etilacetát tartalmú n-hexán-etilacetát elegyekkel kromatografáljuk. A termék 14% etilacetát tartalmú nhexánnal oldódik le az oszlopról. így 5 g (75%-os hozam) 9a, 11 a-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, O-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (olaj) kapunk. Infravörös színkép (film): v NH 3300, vC = 0 1730 cm’1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): ő 2,0 (CH3CO, s, 2x3H), 3,60 (OCH3, s, 3H), 4,8-5,2 (H—9,11,16 CH2-Ar-N02, m, 5H, átfedő jelek), 5,2-5,5 (H—5,6, m, 2H), 6,1 (H-14, d, 1H), 6,7 (H—13,2xd, 1H), 7,1 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,0 (H-Ar-N02, 2xd, 4H) PPm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 678 A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 678,587,422,405, 379, 337, 319, 299, 259. b) 9a, lla-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (A izomer) és 9a, Ua-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (B izomer) (XI; X = CH3, Y = CH3, W = H) 4,8 g (0,007 mol) 9a, lla-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, B-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert feloldunk 80 ml vízmentes metanolban, majd kevertetés közben 5 °C-on hozzáadunk 265 mg (0,007 mól) nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet 5 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán át kevertetjük, majd 300 ml 5 °C-ra hűtött 0,2 mólos nátriumdihidrogénfoszfát oldatra öntjük és kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt, kifejlesztő elegy ként etilacetát-n-heptán 1:1 arányú elegyet használva, így 2,4 g 9 a, lla-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (poláris termék, A izomer, Rf = 0,25) és 1,5 g 9a, lla-diacetoxi-15(£)hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (apoláris termék, B izomer, Rf = 0,36) kapunk. 9a, lla-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinorprosztadiénsavmetilészter (A izomer): Op.: 71-73 °C Infravörös színkép (film): v OH 3600—3300, v C = O 1730 (széles), u C = C 1615,7 CH = CH (transz) 970 cm-. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): ő 2,0,2,1 (CH3CO, s, 2x3H), 3,6(OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H-9,11, CH2-Ar-N02, m, 4H), 5,3 (H—5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,1 (H—Ar—N02, 2xd, 4H), ppm. Tömegspektrum: A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 589,452,436,392, 381, 299, 255, 136. 9a, 11 a-diacetoxi-15 (£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészter (B izomer) Op.: 81-83 °C Infravörös színkép (film): v OH 3600—3300, v C = O 1730 (széles), 1/ C = C 1615,7 CH =CH (transz) 970 cnr>. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): <5 2,0, 2,1 (CH3CO, s, 2x3H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 4,8—5,2 (H9,ll, CH2-Ar-N02, m, 4H), 5,3 (H—5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,1 (H—Ar—N02, 2xd, 4H) ppm. Tömegspektrum: A jellemző ionok tömegszáma (m/z) : 589,452,436,392, 381, 299, 255, 136. Ci) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészter (XII; Y = CH3, W = H, A izomer) 2 g (0,003 mol) 9a, lla-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 150 ml vízmentes metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 4,6 g (0,024 mol) p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 36 órán át kevertetjük, majd 210 ml 1 mólos dinátriumhidrogénfoszfát oldatra öntjük (pH 6) és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat bepároljuk, majd a bepárlási maradékot 100 g szilikagél (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) oszlopon fokozatosan növekvő etilacetát tartalmú n-hexán-etilacetát elegyekkel kromatografáljuk. A termék 10% n-hexán tartalmú etilacetáttal oldódik le az oszlopról. így 1,3 g (75 %-os termelési hozam) egységes 9a, lla,15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) kapunk. Op.: 76-78 °C Infravörös színkép (film): v OH + NH 3600—3100, v C = O 1710, v C = C 1610 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13)= ô 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,2 (CH2—Ar—N02, átfedő jelek), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar-N02, átfedő jelek), 8,1 (H—Ar)o-nitro), d, 2H) ppm. Tömegspektrum: A jellemző ionok tömegszáma (m/z) : 399,368,352,308, 299, 290, 236, 91. c2)9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (XII; Y = CH3, W = H, B izomer) 1,4 f (0,002 mól) 9a, 11 a-diacetoxi-15 (£)-hidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (B izomer) 100 ml vízmentes metanolban készült oldatához 3 g (0,016 mol) ptoluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 36 órán keresztül kevertetjük, majd a terméket a c,) lépésben leírt módon izoláljuk. így 850 mg (70%-os hozam) tiszta 9a, 11a, 15(0- -trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5- -cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (B izomer) kapunk. Op.: 69-71 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
